Acetaminophen

Acetaminophen Chemische Eigenschaften, Verwendung, Herstellung

Antipyretisches Analgetikum

Der chemische Name von 4-Acetaminophen ist N-(4-Hydroxy-Phenyl)-Acetamid und der Handelsname ist Paracetamol, das zu den Acetanilid-Antipyretika gehört. Es wurde erstmals 1878 von Morse synthetisiert und 1893 von VonMering erstmals in der Klinik eingesetzt. In den USA ist es seit 1955 ein frei verkäufliches Medikament, bei uns begann die Produktion Ende der 1950er Jahre. 4-Acetaminophen ist ein weißes kristallines oder ein kristallines Pulver im Aussehen mit Schmelzpunkt von 168℃ bis 172℃, geruchlos, leicht bitteren Geschmack, frei löslich in heißem Wasser oder Ethanol, gelöst in Aceton, praktisch unlöslich in kaltem Wasser und Petroleumether. Es ist unter 45℃ stabil, wird aber an feuchter Luft zu p-Aminophenol hydrolysiert und dann weiter oxidiert. Die Farbe Grad allmählich von rosa bis braun dann zu schwarz, so sollte es versiegelt werden und in einem kühlen und trockenen place.
4-Acetamidophenol hat die fiebersenkende Wirkung durch Hemmung der Synthese von Hypothalamus Thermoregulation Prostaglandine und seine Stärke der fiebersenkende Wirkung ist ähnlich wie Aspirin. Auf der anderen Seite kann 4-Acetamidophenol analgetische Wirkung durch Hemmung der Synthese von Prostaglandinen im zentralen Nervensystem und Blockierung von Impulsen der nozizeptiven Nervenendigungen erzeugen, aber schwächer als Aspirin. Im Vergleich zu Aspirin hat 4-Acetamidophenol eine geringe Reizung, wenige allergische Reaktionen und andere Vorteile. Seine fiebersenkende und schmerzstillende Wirkung ist ähnlich wie die von Phenacetin, und die Verwendung von 4-Acetaminophen nimmt aufgrund der Einschränkung oder des Verbots der Verwendung von Phenacetin in vielen Ländern zu.
Im klinischen Bereich wird es hauptsächlich bei Fieber und Kopfschmerzen durch Erkältung und zur Linderung von leichten bis mittelschweren Schmerzen wie Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Neuralgien, Migräne, Dysmenorrhoe, Krebsschmerzen, postoperative Analgesie und so weiter eingesetzt. Es kann bei Patienten eingesetzt werden, die allergisch auf Aspirin reagieren, Aspirin nicht vertragen oder für Aspirin ungeeignet sind, wie z.B. Patienten mit Varizellen, Hämophilie und anderen hämorrhagischen Erkrankungen (einschließlich Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie haben), sowie Patienten mit leichtem Magengeschwür und Gastritis. Darüber hinaus kann es auch für die Synthese von Benorylat verwendet werden und als asymmetrische synthetische Zwischenprodukte, fotografische Chemikalien und Stabilisator von Wasserstoffperoxid eingesetzt werden.

Chemische Eigenschaften

Erhält eine prismatische Kristallisation aus Ethanol. Schmelzpunkt 169-171℃, relative Dichte 1.293(21/4℃). Löslich in Ethanol, Aceton und heißem Wasser, schwer löslich in Wasser, unlöslich in Petrolether und Benzol. Geruchlos, bitter. Der pH-Wert der gesättigten wässrigen Lösung liegt bei 5,5-6,5.

Pharmakologische Wirkungen

Paracetamol wird als fiebersenkendes Analgetikum eingesetzt. Es hat die fiebersenkende Wirkung durch vermittelte periphere Vasodilatation und Schwitzen durch Hemmung der Cyclooxygenase, die selektiv die Synthese der hypothalamischen thermoregulierenden Prostaglandine hemmt, und seine Stärke der fiebersenkenden Wirkung ist ähnlich wie Aspirin. Als peripheres Analgetikum kann es eine analgetische Wirkung erzeugen, indem es die Synthese und Freisetzung von Prostaglandinen hemmt und die Schmerzschwelle erhöht. Seine Wirkung ist jedoch schwächer als die von Aspirin und es ist nur bei leichten bis mittleren Schmerzen wirksam. Es gibt keine offensichtliche entzündungshemmende Wirkung.

Pharmakokinetik

Die orale Absorption ist schnell und vollständig, der Peak tritt 0,5～2h später ein. Die Plasmaproteinbindungsrate beträgt 25%～50%. Das Produkt verteilt sich gleichmäßig im Körper, 90%～95% werden in der Leber metabolisiert und hauptsächlich über die Niere in Verbindung mit Glucuronsäure ausgeschieden und ca. 3% verlassen den Körper unverändert im Urin innerhalb von 24h. Die Halbwertszeit (t1/2) beträgt 1～4h (durchschnittlich 2h). Bei Niereninsuffizienz wird t1/2 nicht beeinflusst, aber t1/2 von Patienten mit Leberinsuffizienz, Neugeborenen oder älteren Patienten kann sich erhöhen und t1/2 von Kindern kann sich verringern. Es kann mit der Milch ausgeschieden werden.

Zubereitungsmethode

1. Verwendung von Nitrobenzol als Rohstoff
In Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und Sechzehnalkylmethylammoniumchlorid wird Nitrobenzol durch katalytische Hydrierung mit Pd/C als Katalysator in p-Aminophenol umgewandelt. P-Acetaminophen wird durch einstufige Acylierung ohne Abtrennung synthetisiert und die Ausbeute beträgt 64,3 %. Die Reaktion läuft wie folgt ab:

2. unter Verwendung von Paranitrophenol als Rohmaterial
Mit Paracetamol als Rohmaterial und Pd/C als Katalysator wird Paracetamol durch Hydroacylierung in einem Schritt synthetisiert. Das optimale Lösungsmittel ist Essigsäure, wobei die Dosierung das 2- bis 5-fache von Paranitrophenol beträgt und die Ausbeute an Paracetamol bis zu 95 % beträgt. Wenn stattdessen Pd-La/C als Katalysator verwendet wird, kann die Ausbeute 97 % erreichen. Die Reaktion läuft wie folgt ab:

3. unter Verwendung von p-Aminophenol als Rohstoff
Unter diesen Bedingungen der Verwendung von p-Aminophenol und Essigsäureanhydrid als Rohstoffe, Zinkpulver als Antioxidationsmittel, Aktivkohle als Entfärbungsmittel und verdünnter Essigsäure als Reaktionsmedium wird Paracetamol durch Mikrowellenbestrahlungstechnologie synthetisiert und die Ausbeute beträgt bis zu81,2%. Die Reaktion läuft wie folgt ab:

4. Verwendung von p-Hydroxyacetophenon als Rohstoff
Zuerst wird p-Hydroxyacetophenon oximiert und dann mittels Beckmann zu Paracetamol umgelagert. Bei dieser Methode beträgt die Ausbeute des durch Oximierung von p-Hydroxyacetophenon erhaltenen 4-Hydroxyacetophenon-Oxims 93,5 %. Dann verwenden wir Hβ-Molekularsieb als Katalysator und Aceton als Lösungsmittel, um Acetaminophen durch Umlagerung zu erhalten, und die Ausbeute beträgt 81,2 %. Bei der Umlagerungsreaktion wird Aceton als Lösungsmittel und Al-MCM-41-Molekularsieb als Katalysator verwendet. Die Ausbeute ist am höchsten, wenn der Gehalt an Phosphorsäure im Katalysator 30 % beträgt. Die Reaktion läuft wie folgt ab:

5. Verwendung von Phenol als Rohstoff
Phenol wird als Rohstoff verwendet und synthetisiert Paracetamol nach Acetylierung, Fries-Umlagerung, Oxim und Beckmann-Umlagerung. Die Ausbeuten sind 82 %, 68,6 % und 50,5 %,
jeweils. Die Reaktion ist wie folgt:

Verwendung und Dosierung

Verwendung
Dieses Produkt ist ein fiebersenkendes und schmerzstillendes Mittel, dessen internationaler Freiname Paracetamol ist. Es ist das häufigste nicht-entzündliche Analgetikum-Antipyretikum ohne entzündungshemmende und antirheumatische Wirkung. Seine fiebersenkende Wirkung ist dem Aspirin ähnlich, aber die analgetische Wirkung ist schwach. Es ist das Beste der Rasse der Acetanilid-Medikamente. Das Produkt ist besonders für Patienten geeignet, die keine Medikamente mit Carbonsäuren verwenden können. Es wird bei Erkältung und Zahnschmerzen eingesetzt. Acetaminophen wird auch als organische Synthese-Zwischenprodukte, Stabilisator von Wasserstoffperoxid, fotografische Chemikalien verwendet.
Dosierung
1. Oral (1) Paracetamol-Tabletten oder Paracetamol-Kapseln: Erwachsene nehmen 300～600mg auf einmal und 3～4 mal täglich je nach Bedarf. Die Tagesdosis sollte nicht mehr als 2g betragen. Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel weniger als 3 Tage und die Dauer der Verabreichung von Schmerzmitteln weniger als 10 Tage. Kinder nehmen 10～15mg/kg alle 4～ 6 Stunden. Bei Kindern unter 12 Jahren beträgt die Dosierung nicht mehr als 5-mal täglich, höchstens 5 Tage. Dieses Produkt sollte nicht über einen längeren Zeitraum eingenommen werden.

2. Dispergierbare Tabletten: Wenn Sie die Tabletten einnehmen, lösen Sie sie in warmem Wasser auf. Die übliche Dosis für Kinder beträgt 10～15mg/kg alle 4～ 6 Stunden. Bei Kindern unter 12 Jahren beträgt die Dosierung nicht mehr als 5 mal täglich, höchstens fünf Tage. Bei Kindern unter 3 Jahren ist die Menge zu reduzieren.

Anwendung bei bestimmten Erkrankungen

Bei Osteoarthritis：

• Acetaminophen wird vom ACR als medikamentöse Erstlinientherapie zur Schmerzbehandlung bei OA empfohlen. Die Dosis beträgt 325 bis 650 mg alle 4 bis 6 Stunden (maximale Dosis 4 g/Tag; maximal 2 g/Tag bei chronischem Alkoholkonsum oder zugrunde liegender Lebererkrankung). Eine vergleichbare Linderung von leichten bis mäßigen OA-Schmerzen wurde für Paracetamol (2,6 bis 4 g/Tag) im Vergleich zu Aspirin (650 mg viermal täglich), Ibuprofen (1.200 oder 2.400 mg täglich) und Naproxen (750 mg täglich) nachgewiesen. Einige Patienten sprechen jedoch besser auf NSAIDs an.
• Acetaminophen wird in der Regel gut vertragen, aber eine potenziell tödliche Hepatotoxizität bei Überdosierung ist gut dokumentiert. Es sollte bei Patienten mit Lebererkrankungen und bei chronischem Alkoholmissbrauch mit Vorsicht angewendet werden. Chronische Alkoholkonsumenten (drei oder mehr Getränke täglich) sollten vor einem erhöhten Risiko für Leberschäden oder GI-Blutungen mit Paracetamol gewarnt werden. Bei anderen Personen scheint kein erhöhtes Risiko für GI-Blutungen zu bestehen. Nierentoxizität tritt seltener auf als bei NSAIDs.

Nebenwirkungen

1. Allergische Reaktionen: Dieses Produkt hat weniger und leichte Nebenwirkungen eine Dosis Behandlung mit Ausnahme von gelegentlichen Hautausschlägen, Nesselsucht und anderen allergischen Reaktionen. In wenigen Fällen kann eine Methämoglobinämie auftreten.
2. Hepatorenale Schäden: Eine große Anzahl von langfristigen Gebrauch, hepatorenal Schäden und Thrombozytopenie auftreten können, auch Gelbsucht, Oligurie, akute schwere Hepatitis, die zum Koma führen könnte, und Tod. Bei hoher Dosierung kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Magenkrämpfen, Durchfall, Anorexie, Schwitzen usw. kommen.
3. Bei Kindern unter 3 Jahren ist die Entwicklung der Leber- und Nierenfunktion nicht ausgereift mit schlechter Entgiftungs- und Ausscheidungsfunktion, daher sollten sie versuchen, dieses Produkt nicht zu verwenden. Darüber hinaus sollten Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz und schwangere Frauen dieses Produkt mit Vorsicht verwenden. Langzeitanwender sollten regelmäßig die Nierenfunktion und das Blutbild kontrollieren.

Tabu

Es ist kontraindiziert bei Patienten, die allergisch auf das Produkt reagieren und bei Patienten mit schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung.

Hinweise

• Allergien sind ausgeschlossen. Patienten, die gegen Aspirin allergisch sind, zeigen im Allgemeinen keine allergischen Reaktionen. Es wurde jedoch berichtet, dass bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit Asthma, das durch eine Aspirin-Überempfindlichkeit verursacht wird, nach der Einnahme des Arzneimittels ein Anfall von Bronchospasmus auftreten kann.
• Dieses Produkt kann das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen, wenn Patienten an einer Alkoholvergiftung, Lebererkrankung oder Virushepatitis leiden, daher sollte es mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit Niereninsuffizienz nehmen regelmäßig viele Produkte ein, was zu einem erhöhten Risiko der Nierentoxizität führt, deshalb sollten sie vorsichtig sein. Es ist bei Patienten mit schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.
• Bei der Einnahme des Medikaments gegen Schmerzen ist es nicht erlaubt, es für mehr als 40 aufeinanderfolgende Tage zu nehmen. Die fiebersenkende Behandlung darf nicht länger als 3 Tage dauern, es sei denn, der Arzt sagt etwas anderes. Nach der Einnahme dieses Produkts sollten Patienten die Einnahme sofort beenden, wenn Symptome von Erythem oder Ödem auftreten. Dieses Produkt ist nur ein Medikament zur symptomatischen Behandlung, es ist notwendig, andere Behandlungen zu nehmen, um Gründe für Schmerzen oder Fieber zur gleichen Zeit zu lindern, wenn es eingenommen wird.
• Dieses Produkt kann durch die Plazenta passieren und in die Milch ausgeschieden werden, so dass schwangere Frauen und stillende Frauen nicht empfohlen werden, zu verwenden. Für Kinder unter 3 Jahren ist die Entwicklung der Leber- und Nierenfunktion nicht ausgereift, mit schlechter Entgiftungs- und Ausscheidungsfunktion, so dass sie versuchen sollten, dieses Produkt nicht zu verwenden. Da die Entwicklung der Leber- und Nierenfunktion nachlässt, kann die t1/2 bei älteren Patienten ansteigen, was leicht zu unerwünschten Wirkungen führt. Die Patienten sollten das Präparat mit Vorsicht einnehmen oder eine geringere Menge angemessen verwenden.
• Die Störungen der Diagnose: ① Glukosemessung, falsch niedrige Werte werden mit der Glukoseoxidase/Peroxidase-Methode gemessen, kein Effekt tritt bei der Messung mit der Hexokinase/6-Dehydrogenase-Methode auf; ② Bestimmung der Harnsäure im Serum, falsch hohe Werte werden mit der Phosphowolframsäure-Methode gemessen; ③ Bestimmung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Urin, falsch positive Ergebnisse werden in einem Screening-Test mit Nitroso-Naphthol-Reagenz erhalten, aber der quantitative Test ist nicht betroffen; ④Leberfunktionstests, Prothrombinzeit, Serumbilirubin, Milchsäuredehydrogenase und Serum-Aminotransferase können durch hohe Dosen oder Langzeitanwendung erhöht sein.
• Fördern Sie bei hoher Dosierung rechtzeitig das Erbrechen und geben Sie Antagonisten namens N-Acetylcystein (140mg/kg oral gegeben am Anfang, dann 70mg/kg, 1 mal alle 4h, 17 mal; es kann intravenös gegeben werden, wenn es ernst ist, kann das Medikament in 5% 200 ml Glukosespritze aufgelöst und durch intravenösen Tropf verwendet werden) oder nehmen Sie Methionin oral, das eine schützende Wirkung auf die Leber hat. Geben Sie keine Aktivkohle, weil sie die Absorption von Medikamenten beeinträchtigen kann. Der Antagonist sollte so schnell wie möglich verabreicht werden, da die Wirkung innerhalb von 12 h zufriedenstellend ist, aber die Wirkung über 24 h schlechter wird. Bei der Behandlung ist es am besten, die Blutkonzentration zu überwachen und andere Therapien wie Hämodialyse oder Hämofiltration zu geben.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Bei Patienten mit chronischer Alkoholeinnahme oder anderen Leberenzyminduktoren, insbesondere Barbituraten oder Antikonvulsiva, kann bei langfristiger oder großflächiger Einnahme dieses Produktes ein erhöhtes Risiko für eine Lebertoxizität bestehen.
• Bei Kombination mit Chloramphenicol kann dieses Produkt dessen t1/2 verlängern und seine Toxizität verstärken.
• Bei Kombination mit blutgerinnungshemmenden Medikamenten kann dieses Produkt die blutgerinnungshemmende Wirkung verstärken. Daher ist es notwendig, die Dosierung von gerinnungshemmenden Medikamenten anzupassen.
• Bei langfristiger Kombination großer Mengen von 4-Acetamidophenol mit Aspirin oder anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten erhöht sich das Risiko einer Nierentoxizität.
• Bei Kombination mit dem antiviralen Medikament Zidovudin kann es die Toxizität erhöhen. Es sollte vermieden werden, es gleichzeitig zu verwenden.

Verwaltung Pflege Punkt

• Pflege nach den allgemeinen Grundsätzen der Analgesie-Antipyretika-Medikamente.
• Das Pflegepersonal sollte den Patienten ermahnen, auf die folgenden Dinge während der Medikation zu achten: ①Kein Trinken, Trinken kann die Lebertoxizität dieses Produkts verschlimmern; ②Trinken Sie viel Wasser, um die Konzentration des Medikaments in den Nierentubuli zu reduzieren und das Auftreten einer „analgetischen Nephropathie“ zu verringern; ③Wenn Sie Kautabletten einnehmen, kauen Sie sie; ④Keine unerlaubte gleichzeitige Verwendung anderer NSAIDS oder eines Präparats, das NSAIDS enthält, um die Nierentoxizität nicht zu erhöhen.
• Bei einer Vergiftung durch dieses Produkt sollte man den Patienten so schnell wie möglich orale Antagonisten, Acetylcystein (Tan Yijing) und nicht orale Aktivkohle geben, da letztere die Absorption der Antagonisten beeinträchtigen kann. Die Anfangsdosis von Acetylcystein beträgt 140 mg/kg, zusätzlich 70 mg/kg alle 4 h, insgesamt 17 mal. Einnahme: Acetylcystein in eine 5%ige Lösung einstellen oder in dreifache Getränke geben und nach gutem Schütteln einnehmen, um fetidische Gerüche und Irritationen zu vermeiden. Für das Auftreten von Erbrechen innerhalb von 1 h nach der Medikation, Nachschub, wenn nötig, nehmen nasale oder rektale Verabreichung. In schweren Fällen kann das Medikament in 5% 200 ml Glukosespritze aufgelöst und über einen intravenösen Tropf verabreicht werden. Der Antagonist sollte so schnell wie möglich angewendet werden, da die Wirkung innerhalb von 12 h zufriedenstellend ist, aber die Wirkung über 24 h schlechter wird. Bei der Behandlung ist es am besten, die Blutkonzentration zu überwachen und andere Therapien zu geben, wie Hämodialyse oder Hämofiltration.

Verwendung

Zwischenprodukte für die organische Synthese, Stabilisator von Wasserstoffperoxid, fotografische Chemikalien, nicht-entzündliche Analgetika-Antipyretika.

Herstellung

Hergestellt durch Acetylierung von p-Aminophenol.
Methode 1: p-Aminophenol in verdünnte Essigsäure geben, dann Eisessig zugeben, auf 150℃erhitzen und 7h reagieren, Essigsäureanhydrid zugeben und 2h reagieren, Endpunkt prüfen und nach der Abnahme auf 25℃ abkühlen, schütteln und filtrieren, Wasser, bis kein Essigsäuregeschmack mehr vorhanden ist, trocknen, um Rohprodukte zu erhalten.
Methode 2: Destillieren Sie p-Aminophenol, Essigsäure und Säure industriell mit mehr als 50% Säure zusammen, die Geschwindigkeit der Destillation verdünnte Säure für ist 1/10 des gesamten Destillats in einer Stunde, überprüfen Sie den Rückstand von p-Aminophenol weniger als 2,5% Aminophenol durch Probenahme Inspektion, wenn innere Temperatur steigt bis zu 130℃, fügen Sie verdünnte Säure (Inhalt von mehr als 50%), kühlen, um Kristallisation zu erhalten. Nach dem Schütteln und Filtrieren wird zuerst mit einer kleinen Menge verdünnter Säure gewaschen und dann mit einer großen Anzahl von Wasser, bis das Filtrat fast farblos ist, um Rohprodukte zu erhalten. Die Ausbeute von Methode 1 liegt bei 90 %, die Ausbeute von Methode 2 bei 90-95 %. Verfeinerungsmethoden: Geben Sie das Rohprodukt hinzu, wenn das Wasser bis fast zum Siedepunkt erhitzt ist. Erhitzen bis zur vollständigen Auflösung, Zugabe von in Wasser eingeweichter Aktivkohle, Einstellung mit verdünnter Essigsäure bis pH=4,2-4,6, 10min kochen. Filtrieren Sie ab, geben Sie eine kleine Menge Natriumbisulfit in das Filtrat. Auf unter 20℃ abkühlen, Kristalle herauslösen. Nach dem Schütteln und Filtern, waschen und trocknen, um Wirkstoffe, Paracetamol-Fertigprodukte zu erhalten.
Andere Methoden der Produktion sind wie folgt:
(1) p-Nitrophenol wird durch Zink in Essigsäure reduziert, und Acetaminophen wird durch Acetylierung zur gleichen Zeit erhalten;
(2) setzen Sie das Hydrazon, das aus p-Hydroxyacetophenon erzeugt wird, in saure Lösung, die Schwefelsäure enthält, und fügen Sie dann Natriumnitrit hinzu, um Acetaminophen durch Umkehrung zu erhalten.

Beschreibung

Acetaminophen unterscheidet sich von den beschriebenen nicht-steroidalen Antiphlogistika dadurch, dass es keine entzündungshemmenden und antirheumatischen Eigenschaften besitzt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Acetaminophen wie Aspirin die Cyclooxygenase-Wirkung im Gehirn hemmt und sogar noch stärker ist als Aspirin. Andererseits ist der Mechanismus der analgetischen Wirkung von Acetaminophen nicht vollständig geklärt, da es kaum auf die periphere Cyclooxygenase wirkt.

Chemische Eigenschaften

Weißer Feststoff

Ursprung

Trigesic ,Squibb ,US ,1950

Verwendungszwecke

Analgetikum; Antipyretikum

Verwendungszwecke

Antiinfektivum

Verwendungszwecke

Dispergiermittel in der Flüssigszintillationszählung

Verwendungszwecke

Herstellung von Azofarbstoffen, fotografische Chemikalien.

Verwendungen

Paracetamol wird häufig als Analgetikum und fiebersenkendes Mittel verwendet. Acetaminophen ist für moderate Analgesie konzipiert. Es ist ebenso wirksam wie Aspirin und wird zur Analgesie bei Kopfschmerzen (von schwachen bis mäßigen Schmerzen), Myalgien, Arthralgien, chronischen Schmerzen, bei onkologischen und postoperativen Schmerzen usw. eingesetzt.

Indikationen

Paracetamol (Tylenol) ist ein wirksames Antipyretikum und Analgetikum, das in therapeutischen Dosen gut verträglich ist. Es hat nur eine schwache entzündungshemmende Wirkung; daher ist es bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen Erkrankungen nicht sinnvoll.

Herstellungsverfahren

Etwa 250 ml einer Reaktionsmischung, die durch die elektrolytische Reduktion von Nitrobenzol in schwefelsaurer Lösung erhalten wird und etwa 23 g Paminophenol enthält, wird bei einer Temperatur von 60°C bis 65°C mit Calciumcarbonat auf einen pH-Wert von 4,5 neutralisiert. Der sich bildende Calciumsulfat-Niederschlag wird abfiltriert, der Niederschlag mit heißem Wasser bei etwa 65°C gewaschen und das Filtrat und das Waschwasser anschließend vereinigt. Anschließend wird die Lösung zweimal mit 25 ml Benzol extrahiert und die wässrige Phase mit0,5 Gewichtsteilen Aktivkohle pro vorhandenem Teil p-Aminophenol behandelt und abfiltriert. Die Aktivkohle wird durch Behandlung mit heißer verdünnter Lauge und anschließender heißer verdünnter Säurewäsche regeneriert und mindestens dreimal wiederverwendet.
Zu dem erhaltenen Filtrat werden dann etwa 0,2 g Natriumhydrosulfit oder Natriumsulfit und 15,0 g wasserfreies Natriumacetat in etwa 27 g Essigsäureanhydrid bei 40°C zugegeben. Die gebildete Reaktionsmischung wird unter Rühren auf 8°C bis 10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 60 Minuten gehalten. Man erhält einen kristallinen Niederschlag von etwa 27 g N-Acetyl-paminophenolis, der bei 169-171°C schmilzt. Dies entspricht einer Ausbeute von85%.
Anstatt Calciumcarbonat als Neutralisationsmittel zu verwenden, kann auch Calciumhydroxid, Bariumhydroxid, Bariumchlorid oder ein anderes Erdalkalimetallsalz oder -hydroxid, das ein unlösliches Sulfat bildet, verwendet werden.

Markenname

Acephen (G & W);Infants‘ Feverall (Actavis); Injectapap (Ortho-McNeil);Neopap (Polymedica); Tylenol (McNeil);Anacin;Crocin.

Therapeutische Funktion

Analgetikum, Antipyretikum

Weltgesundheitsorganisation (WHO)

Paracetamol, ein weit verbreitetes Analgetikum und Antipyretikum, ist dafür bekannt, bei Überdosierung Leberschäden zu verursachen, häufig mit tödlichem Ausgang. In den empfohlenen Dosierungen tritt dieses Risiko nicht auf. Paracetamol ist in der WHOModell-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel aufgeführt.

Synthese-Referenz(en)

The Journal of Organic Chemistry, 27, S. 1092, 1962 DOI: 10.1021/jo01050a543
Tetrahedron Letters, 22, S. 1257, 1981 DOI: 10.1016/S0040-4039(01)90289-8

Allgemeine Beschreibung

Geruchloser weißer kristalliner Feststoff. Bitterer Geschmack. pH-Wert (gesättigte wässrige Lösung) etwa 6.

Luft &Wasserreaktionen

Schwach löslich in Wasser.

Reaktivitätsprofil

4-Acetamidophenol ist lichtempfindlich. Unverträglich mit starken Oxidationsmitteln. .

Brandgefahr

Flammpunktdaten für 4-Acetamidophenol sind nicht verfügbar; 4-Acetamidophenol ist jedoch wahrscheinlich brennbar.

Biologische Aktivität

Cyclooxygenase-Inhibitor; kann selektiv für COX-3 sein (IC 50-Werte sind 460, > 1000 und > 1000 μ M für canine COX-3, bzw. murine COX-1 und COX-2). Weit verbreitetes analgetisches und fiebersenkendes Mittel.

Klinische Anwendung

Acetaminophen ist schwach sauer (pKa = 9,51) und wird durch die Acetylierung von p-Aminophenol synthetisiert. Es ist schwach an Plasmaproteine gebunden (18-25 %). Acetaminophen ist als Antipyretikum/Analgetikum indiziert, insbesondere bei Personen, die eine Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Aspirin aufweisen. Es besitzt keine entzündungshemmende Wirkung, aber es erzeugt eine Analgesie bei einer Vielzahl von arthritischen und muskuloskelettalen Erkrankungen. Es ist in verschiedenen Formulierungen erhältlich, darunter Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Granulat und Lösungen. Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 325 bis 650 mg alle 4 bis 6 Stunden. Dosen von mehr als 2,6 g/Tag werden wegen möglicher Lebertoxizität nicht für die Langzeittherapie empfohlen. Paracetamol ist im Gegensatz zu Aspirin in wässriger Lösung stabil, so dass flüssige Formulierungen leicht verfügbar sind, was besonders in der Pädiatrie ein Vorteil ist.

Chemische Synthese

Acetaminophen, p-Acetaminophenol (3.2.80), wird durch Reaktion von p-Aminophenol mit Essigsäureanhydrid synthetisiert.

Metabolischer Weg

Acetaminophen (APAP) wird von Mäusen verstoffwechselt, wobei neun Metaboliten im Urin identifiziert wurden. Die Hauptmetaboliten sind APAP-Glucuronid und 3-Cysteinyl-APAP. Aus dem Benzochinonemetaboliten von APAP entstehen die Hydrochinonmetaboliten S-(2,5-Dihydroxyphenyl)cystein und S-(2,5-Dihydroxyphenyl)-N-acetylcystein.

Metabolismus

Paracetamol wird im GI-Trakt vor allem durch Konjugationsreaktionen schnell verstoffwechselt, wobei das O-Sulfat-Konjugat der primäre Metabolit bei Kindern und das O-Glucuronid der primäre Metabolit bei Erwachsenen ist. Ein unbedeutendes, aber bedeutendes Produkt sowohl von Paracetamol als auch von Phenacetin ist das N-Hydroxyamid, das durch aCYP2E1 und CYP3A4 gebildet wird.

Reinigungsmethoden

Rekristallisieren Sie Paracetamol aus Wasser oder EtOH. Der 3,5-Dinitrobenzamid-Komplex gibt orangefarbene Kristalle aus heißem H2O und hat m 171,5o.