Benicar HCT

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Olmesartan Medoxomil

Angiotensin II wird aus Angiotensin I in einer Reaktion gebildet, die durch Angiotensin Converting Enzyme (ACE, Kininase II) katalysiert wird. Angiotensin II ist der Hauptpressor des Renin-Angiotensin-Systems mit Wirkungen wie Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Freisetzung von Adosteron, kardiale Stimulation und renale Rückresorption von Natrium. Olmesartan blockiert die vasokonstriktorischen Effekte von Angiotensin II durch selektive Blockierung der Bindung von Angiotensin II an den AT1-Rezeptor im vaskulären Glattmuskel. Seine Wirkung ist daher unabhängig von den Wegen der Angiotensin-II-Synthese.

Ein AT2-Rezeptor ist ebenfalls in vielen Geweben zu finden, aber es ist nicht bekannt, dass dieser Rezeptor mit der kardiovaskulären Homöostase in Verbindung gebracht wird. Olmesartan hat eine mehr als 12.500-fach höhere Affinität für den AT2-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.

Die Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors hemmt die negative regulatorische Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die daraus resultierende erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und die zirkulierenden Angiotensin-II-Spiegel heben die Wirkung von Olmesartan auf den Blutdruck nicht auf.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum. Thiazide wirken auf die renalen tubulären Mechanismen der Elektrolyt-Rückresorption und erhöhen direkt die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen. Indirekt reduziert die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid das Plasmavolumen, was zu einer Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität, einer Erhöhung der Aldosteron-Sekretion, einer Erhöhung des Kaliumverlustes im Urin und einer Verringerung des Kaliums im Serum führt. Die Verbindung zwischen Renin und Aldosteron wird durch Angiotensin II vermittelt, so dass die Verabreichung eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu neigt, den mit diesen Diuretika verbundenen Kaliumverlust umzukehren. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziden ist nicht vollständig geklärt.

Pharmakodynamik

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan Medoxomil hemmt in Dosierungen von 2,5 bis 40 mg die Druckwirkung der Angiotensin I-Infusion. Die Dauer der Hemmwirkung war dosisabhängig, wobei Dosen von Olmesartan Medoxomil > 40 mg eine > 90%ige Hemmung nach 24 Stunden bewirkten.

Die Plasmakonzentrationen von Angiotensin I und Angiotensin II sowie die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) steigen nach einmaliger und wiederholter Verabreichung von Olmesartan-Medoxomil bei gesunden Probanden und hypertensiven Patienten an.Die wiederholte Verabreichung von bis zu 80 mg Olmesartan-Medoxomil hatte einen minimalen Einfluss auf den Aldosteronspiegel und keinen Effekt auf das Serumkalium.

Hydrochlorothiazid

Nach oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beginnt die Diurese innerhalb von 2 Stunden, erreicht ihren Höhepunkt nach etwa 4 Stunden und hält etwa 6 bis 12 Stunden an.

Medikamentöse Wechselwirkungen

Hydrochlorothiazid

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Potenzierung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Skelettmuskelrelaxantien, nicht depolarisierend (z. B. Tubocurarin): Es kann eine erhöhte Ansprechbarkeit auf das Muskelrelaxans auftreten.

Digitalis-Glykoside: Thiazid-induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann zu Digoxin-Toxizität führen.

Pharmakokinetik

Absorption

Olmesartan: Olmesartan medoxomil wird während der Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt vollständig durch Esterhydrolyse zu Olmesartan bioaktiviert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan liegt bei ca. 26 %. Nach oraler Gabe wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan.

Olmesartan zeigt eine lineare Pharmakokinetik nach oraler Einzeldosis von bis zu 320 mg und oraler Mehrfachgabe von bis zu 80 mg. Steady-State-Spiegel von Olmesartan werden innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht und bei einmal täglicher Gabe tritt keine Akkumulation im Plasma auf.

Hydrochlorothiazid: Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid nach oraler Verabreichung liegt bei etwa 70 %.

Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Hydrochlorothiazid werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Es gibt keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Essens auf die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid.

Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid ist dosisproportional im Bereich von 12,5 bis 75 mg.

Verteilung

Olmesartan: Das Verteilungsvolumen von Olmesartan beträgt etwa 17 L. Olmesartan ist stark an Plasmaproteine gebunden (99 %) und dringt nicht in die roten Blutkörperchen ein. Die Proteinbindung ist konstant bei Olmesartan-Plasmakonzentrationen, die weit über dem Bereich liegen, der mit den empfohlenen Dosen erreicht wird.

Bei Ratten passierte Olmesartan die Blut-Hirn-Schranke, wenn überhaupt, nur schlecht. Olmesartan passierte bei Ratten die Plazentaschranke und wurde an den Fötus verteilt. Olmesartan wurde bei Ratten in geringen Mengen in der Milch verteilt.

Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid bindet an Albumin (40 bis 70 %) und verteilt sich in den Erythrozyten. Nach oraler Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von Hydrochlorothiazid biexponentiell ab, mit einer mittleren Verteilungshalbwertszeit von etwa 2 Stunden und einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 10 Stunden.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Metabolismus

Olmesartan: Olmesartan unterliegt keinem weiteren Metabolismus.

Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.

Elimination

Olmesartan: Olmesartan scheint in einer biphasischen Weise mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 13 Stunden eliminiert zu werden. Die Gesamtplasmaclearance von Olmesartan beträgt 1,3 l/h, mit einer renalen Clearance von 0,6 l/h. Etwa 35 % bis 50 % der absorbierten Dosis werden im Urin wiedergefunden, während der Rest mit den Fäzes über die Galle ausgeschieden wird.

Hydrochlorothiazid: Etwa 70 % einer oral verabreichten Dosis von Hydrochlorothiazid werden mit dem Urin ausgeschieden.

Spezifische Populationen

Olmesartan Medoxomil

Pädiatrie: Die Pharmakokinetik von Olmesartan wurde bei pädiatrischen Patienten mit Bluthochdruck im Alter von 1 bis 16 Jahren untersucht. Die Clearance von Olmesartan bei pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei erwachsenen Patienten, wenn sie um das Körpergewicht bereinigt wurde. Die Pharmakokinetik von Olmesartan wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 1 Jahr nicht untersucht.

Geriatrisch: Die Pharmakokinetik von Olmesartan wurde bei älteren Menschen ( ≥ 65 Jahre) untersucht. Insgesamt waren die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan bei jungen Erwachsenen und älteren Menschen ähnlich.

Bei wiederholter Verabreichung wurde bei älteren Menschen eine mäßige Akkumulation von Olmesartan beobachtet; die AUCss,τ war bei älteren Patienten um 33 % höher, was einer ca. 30 %igen Reduktion der CLR entspricht.

Geschlecht: Es wurden geringfügige Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan bei Frauen im Vergleich zu Männern beobachtet. AUC und Cmax waren bei Frauen 10-15 % höher als bei Männern.

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit Niereninsuffizienz waren die Serumkonzentrationen von Olmesartan im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht. Nach wiederholter Verabreichung war die AUC bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20mL/min) etwa verdreifacht. Die Pharmakokinetik von Olmesartan bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wurde nicht untersucht.

Hepatische Insuffizienz: Bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz wurden Erhöhungen der AUC und C für Olmesartan im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollen beobachtet, mit einem Anstieg der AUC um etwa 60 %.

Hydrochlorothiazid

Niereninsuffizienz: In einer Studie an Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion verdoppelte sich die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Personen mit leichter/mittlerer Niereninsuffizienz (30 < CrCl < 90 mL/min) und verdreifachte sich bei schwerer Niereninsuffizienz ( ≤30 mL/min), im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (CrCl >90 mL/min).

Arzneimittelinteraktionen

Olmesartan

In Studien, in denen Olmesartan Medoxomil zusammen mit Digoxin oder Warfarin bei gesunden Probanden verabreicht wurde, wurden keine signifikanten Arzneimittelinteraktionen berichtet.

Die Bioverfügbarkeit von Olmesartan-Medoxomil wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Antazida nicht signifikant verändert.

Olmesartan-Medoxomil wird nicht durch das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt und hat keine Auswirkungen auf P450-Enzyme; daher sind Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen, induzieren oder durch sie verstoffwechselt werden, nicht zu erwarten.

Der Gallensäuresequester Colesevelam

Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Olmesartan Medoxomilund 3750 mg Colesevelamhydrochlorid bei gesunden Probanden führte zu einer 28%igen Reduktion der Cmax und einer 39%igen Reduktion der AUC von Olmesartan. Geringere Effekte, 4% und 15% Reduktion in Cmax bzw. AUC, wurden beobachtet, wenn Olmesartan Medoxomil 4 Stunden vor Colesevelamhydrochlorid verabreicht wurde.

Hydrochlorothiazid

Medikamente, die die gastrointestinale Motilität verändern: DieBioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, offenbar aufgrund einer Verringerung der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungsrate. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika verringern.

Cholestyramin: In einer speziellen Arzneimittelinteraktionsstudie führte die Verabreichung von Cholestyramin 2 h vor Hydrochlorothiazid zu einer 70 %igen Verringerung der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid. Außerdem führte die Verabreichung von Hydrochlorothiazid 2 Stunden vor Cholestyramin zu einer 35%igen Verringerung der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid.

Lithium: Diuretika reduzieren die renale Clearance von Lithium und erhöhen das Risiko einer Lithiumtoxizität.

Antineoplastische Mittel (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann die renale Ausscheidung von zytotoxischen Wirkstoffen reduzieren und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Entwicklungstoxizität

Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid

Es wurden keine teratogenen Effekte beobachtet, wenn 1.6:1-Kombinationen von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurden trächtigen Mäusen in oralen Dosen bis zu 1625 mg/kg/Tag (das 122-fache der maximal empfohlenen Humandosis auf mg/m²-Basis) oder trächtigen Ratten in oralen Dosen bis zu 1625 mg/kg/Tag (das 280-fache der MRHD auf mg/m²-Basis) verabreicht. Bei Ratten waren jedoch die fetalen Körpergewichte bei 1625 mg/kg/Tag (eine toxische, manchmal tödliche Dosis bei den Muttertieren) signifikant niedriger als bei den Kontrollen. Die Dosis ohne beobachtete Wirkung für die Entwicklungstoxizität bei Ratten, 162,5 mg/kg/Tag, ist etwa das 28-fache, auf mg/m²-Basis, der MRHD von BENICAR HCT (40 mg Olmesartanmedoxomil /25 mg Hydrochlorothiazid/Tag).

Klinische Studien

Olmesartan Medoxomil und Hydrochlorothiazid

In klinischen Studien wurden 1230 Patienten mit der Kombination aus Olmesartan Medoxomil (2,5 mg bis 40 mg) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg bis 25 mg) behandelt. Diese Studien beinhalteten eine placebokontrollierte faktorielle Studie bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Bluthochdruck (n=502) mit Kombinationen aus Olmesartanmedoxomil (10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) und Hydrochlorothiazid (12,5 mg, 25 mg oder Placebo). Die blutdrucksenkende Wirkung der Kombination auf den Trogblutdruck war abhängig von der Dosis der einzelnen Komponenten (siehe Tabelle 2).

Einmal täglich verabreicht mit 20 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid, 40 mg Olmesartanmedoxomil und 12.5 mgHydrochlorothiazid oder 40 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid führten zu einer mittleren placeboadjustierten Blutdrucksenkung am Trog (24 Stunden nach der Dosierung) im Bereich von 17/8 bis 24/14 mm Hg.

Tabelle 2: Placebo-Placebo-bereinigte Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks im Sitzen (mmHg)

Die antihypertensive Wirkung setzte innerhalb von 1 Woche ein und war nach 4 Wochen nahezu maximal. Die antihypertensive Wirkung war unabhängig vom Geschlecht, aber es gab zu wenige Probanden, um Unterschiede in der Reaktion auf Basis der Rasse oder des Alters von über oder unter 65 Jahren zu identifizieren. Unter der Kombinationstherapie wurden keine nennenswerten Veränderungen der Herzfrequenz beobachtet.

Es gibt keine Studien zu BENICAR HCT, die eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck zeigen, aber mindestens ein Medikament, das Olmesartan Medoxomil pharmakologisch ähnlich ist, hat solche Vorteile gezeigt, und Hydrochlorothiazid zeigte eine Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Bluthochdruck.

Olmesartan Medoxomil

Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartan Medoxomil wurde in sieben plazebokontrollierten Studien in Dosierungen von 2,5 bis 80 mg über 6 bis 12 Wochen nachgewiesen, wobei jede Studie eine statistisch signifikante Senkung des Spitzen- und Trogblutdrucks zeigte. Insgesamt wurden 2693 Patienten (2145 Olmesartan-Medoxomil; 548 Placebo) mit essentieller Hypertonie untersucht. Olmesartan-Medoxomileinmal täglich (QD) senkte den diastolischen und systolischen Blutdruck. Das Ansprechen war dosisabhängig. Eine Olmesartan-Medoxomil-Dosis von 20 mg täglich bewirkte eine Senkung des sitzenden Blutdrucks im Vergleich zu Placebo um etwa 10/6 mm Hg und eine Dosis von 40 mg täglich bewirkte eine Senkung des sitzenden Blutdrucks im Vergleich zu Placebo um etwa 12/7 mm Hg.Olmesartan-Medoxomil-Dosen von mehr als 40 mg hatten nur eine geringe zusätzliche Wirkung. Der Beginn der antihypertensiven Wirkung trat innerhalb von 1 Woche ein und war nach 2 Wochen weitgehend manifest.

Die blutdrucksenkende Wirkung blieb bei einmal täglicher Gabe von Olmesartan-Medoxomil über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum erhalten, wobei das Verhältnis von Durchgangs- zu Spitzenwert für die systolische und diastolische Reaktion zwischen 60 und 80% lag.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil, mit und ohne Hydrochlorothiazid, blieb bei Patienten, die bis zu 1 Jahr lang behandelt wurden, erhalten. Es gab keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie während der Langzeitbehandlung mit Olmesartan-Medoxomil oder auf einen Rebound-Effekt nach abruptem Absetzen von Olmesartan-Medoxomil nach 1 Jahr Behandlung.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartan-Medoxomil war bei Männern und Frauen sowie bei Patienten älter und jünger als 65 Jahre ähnlich. Die Wirkung war bei schwarzen Patienten (normalerweise eine Population mit niedrigem Blutdruck) geringer, wie es auch bei anderen ACE-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern beobachtet wurde. Olmesartan medoxomil hatte eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung, wenn es zu Hydrochlorothiazid hinzugefügt wurde.