Agrupación de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson basada en la carga genética de los mecanismos moleculares compartidos

Identificación de los mecanismosinducido por el mecanismo en la EA y la EP: (A) Agrupación de consenso de los pacientes de EA ADNI (matriz de consenso). (B) Agrupación de consenso de los pacientes con EP PPMI (matriz de consenso). (C) Agrupación de consenso de la combinación de ADNI + PPMI (matriz de consenso). (D) Agrupación de consenso de los datos de validación combinados (AETIONOMY AD + PD integrado, matriz de consenso). (E) Rendimiento de predicción de un clasificador que permite asignar cada paciente de una cohorte de validación a un cluster de la cohorte de descubrimiento. (F) Coherencia de la agrupación conjunta de EA + EP con la cohorte de validación: Se muestra la medida de la proporción dentro del grupo y su valor p según una prueba de permutación.

Como siguiente paso, validamos la existencia de los subgrupos mixtos AD/PD identificados con la ayuda de pacientes con enfermedad en nuestras cohortes integradas AETIONOMY AD y PD (ver descripción en la sección «Métodos» y Fig. 3D-F). Finalmente, probamos la relevancia de la enfermedad de los subgrupos de pacientes analizando estadísticamente las diferencias de las características clínicas y de las imágenes cerebrales, así como los perfiles del transcriptoma y del metiloma en los pacientes con EA y EP. Siguiendo esta visión general de alto nivel sobre nuestra estrategia, ahora describiremos cada uno de los principales pasos del análisis con más detalle.

Las puntuaciones de la carga del mecanismo permiten la subtipificación reproducible de los pacientes con EA y EP

Usando los datos de 148 SNPs que mapean a 15 mecanismos comunes de la enfermedad de EA/PD en 486 pacientes de EA y 358 de EP dentro de nuestras cohortes de descubrimiento, desarrollamos un enfoque de aprendizaje automático no supervisado para descubrir subgrupos (ver detalles en la sección «Métodos» y el Texto Suplementario p. 13). Este enfoque consistió en dos pasos básicos: (i) la autocodificación dispersa de los SNPs que se asignan a cada uno de los 15 mecanismos, lo que da lugar a un perfil de puntuaciones de carga genética; (ii) la factorización de matriz no negativa dispersa consensuada para agrupar a los pacientes y para identificar los mecanismos más discriminativos. Nuestro método dio lugar a 4 subgrupos en ADNI, PPMI, así como a una fusión de pacientes de ADNI y PPMI que fueron estadísticamente estables y mejor discriminados de lo esperado por pura casualidad (Fig. 3A-C, Tablas S2-S4); los detalles se describen en la sección «Métodos» y en el Texto Suplementario (p. 28). Curiosamente, los grupos encontrados en la cohorte fusionada de EA/PD estaban todos compuestos por una mezcla de pacientes con EA y EP (Figura S22). No eran idénticos a los identificados en cada enfermedad individualmente, pero mostraron una superposición altamente significativa en ambos casos (p < 1E-16, \(\chi 2\)-test). Esto significa que nuestra agrupación sugiere la existencia de ciertos puntos en común entre los pacientes con EA y EP a nivel de la carga de SNP en mecanismos específicos. Discutiremos la cuestión de la relevancia de la enfermedad más adelante.

Debido a las propiedades particulares de nuestro enfoque de agrupación empleado, cada uno de los clusters puede ser vinculado a un conjunto particular de mecanismos de la enfermedad (Figura S21, Tabla S1 y https://clus2bio.scai.fraunhofer.de/mechanisms para una vista interactiva): El grupo 1 refleja la carga genética de AKT1. La fosforilación de AKT1 regula múltiples cascadas de señalización que son relevantes tanto en la EA como en la EP13,14,15.

El grupo 2 está -entre otras características- fuertemente asociado con la carga genética en IL1B, NLRP3, TP5316,17,18,19. La activación de IL1B por NLRP3 y TP53 juega un papel en la respuesta del sistema inmune. La neuroinflamación es una característica común de la EA y la EP6.

Una de las características del clúster 3 es la carga genética en la MTHFR, que está implicada en la regulación del peróxido de hidrógeno y la homocisteína, así como en la muerte celular y el estrés oxidativo20, Las variantes genéticas pueden contribuir al riesgo de EP21 y a la aparición tardía de la EA22,23.

El grupo 4 refleja la carga genética en la MAPK9, que está implicada en múltiples cascadas de señalización en ambas enfermedades24,25.

De nuevo, estos son sólo ejemplos de mecanismos representativos de cada grupo. Una visión completa se puede encontrar en la Tabla S1 y en https://clus2bio.scai.fraunhofer.de/mechanisms.

Nuestros siguientes pasos se centraron particularmente en la validación de la existencia de los subgrupos conjuntos de EA/PD. Para ello, hicimos uso de una fusión de nuestras cohortes integradas de validación de EA y EP de AETIONOMY, y nos planteamos dos preguntas esenciales:

1. ¿Sugiere una agrupación independiente de pacientes en los datos de validación el mismo número de grupos?

2. Dado el panel de 148 SNPs, ¿podemos colocar a los pacientes de nuestras cohortes de validación en los mismos clusters que habíamos identificado previamente basándonos en nuestras cohortes de descubrimiento, y es la estratificación inducida correspondientemente de los pacientes en las cohortes de validación coherente con la agrupación de los pacientes en los datos de descubrimiento?

Para responder a la primera pregunta, volvimos a ejecutar nuestro enfoque de aprendizaje automático no supervisado desarrollado (que consiste en la autocodificación dispersa de cada uno de los 15 mecanismos moleculares seguida de la factorización de matriz no negativa dispersa consensuada), que de nuevo apoyó la existencia de 4 clusters compuestos por la mezcla de pacientes con EA y EP en los datos de validación fusionados (Fig. 3D, Tabla S5, Figura S23).

Para responder a la segunda pregunta, primero desarrollamos un algoritmo de aprendizaje automático predictivo, que nos permitió asignar cualquier paciente en una cohorte de validación a uno de los clusters establecidos (ver sección «Métodos»). Se llevó a cabo una evaluación basada en la validación cruzada del rendimiento de predicción de este clasificador e indicó un área decente bajo la curva característica del operador receptor (AUC) de ~ 70% que fue significativamente mayor que el nivel de azar (Fig. 3E), es decir, los clústeres eran predecibles.

En segundo lugar, medimos la coherencia de la estratificación predicha de los pacientes en nuestras cohortes de validación con la identificada en nuestras cohortes de descubrimiento. Esto se hizo contando la fracción de pacientes en la cohorte de validación cuyo paciente más cercano en la cohorte de descubrimiento tenía la misma etiqueta, produciendo la medida de la proporción dentro del grupo (IGP) sugerida por Kapp y Tibshirani26, véase la sección «Métodos» para más detalles. En consecuencia, pudimos verificar una concordancia alta y estadísticamente significativa de los clusters predichos para los pacientes en los datos de validación con los de la cohorte de descubrimiento fusionada (Fig. 3F). En general, concluimos que nuestra estratificación conjunta descubierta de los pacientes con EA y EP era reproducible.

Comparación de las medidas de resultado clínico entre los clusters

Nuestros siguientes pasos se centraron en la cuestión de si nuestros clusters de pacientes identificados estaban asociados a la enfermedad o simplemente reflejaban diferencias genéticas generales en la población. Para ello, utilizamos datos clínicos, de imagen, del transcriptoma y del metiloma.

En primer lugar, investigamos las diferencias en las medidas de resultado clínico de los pacientes con EA y EP entre clusters. Esto se hizo por separado sobre la base de cada uno de los estudios individuales utilizados en este trabajo (EA: ADNI, ROSMAP; EP: PPMI, AETIONOMY PD, ICEBERG, DIGPD), porque los datos clínicos disponibles difieren entre los estudios (Tablas 1, 2), y las diferencias en los criterios de inclusión/exclusión pueden sesgar un análisis combinado: A pesar de que todos los pacientes tenían un tiempo hasta el diagnóstico inicial de como máximo 2 años, hubo diferencias significativas de las puntuaciones UPDRS de referencia entre los estudios de EP (p < 1E-9 para MDS-UPDRS I, p = 0.02 para MDS-UPDRS II, p < 1E-5 para la puntuación fuera de tratamiento de MDS-UPDRS III; prueba de Kruskal-Wallis), y en todos los casos el total de UPDRS (suma de las puntuaciones fuera de tratamiento de MDS-UPDRS I + II + III) en PPMI y DIGPD fueron más bajas que en AETIONOMY PD e ICEBERG (mediana del total de UPDRS en PPMI: 30, DIGPD: 33, AETIONOMY PD: 42, ICEBERG: 47). Del mismo modo, las cohortes de EA difirieron significativamente según la edad (p < 2E-16, ANOVA de una vía), el nivel de educación (p < 0,01, prueba de Kruskal-Wallis) y las puntuaciones basales del MMSE (p < 1E-10, prueba de Kruskal-Wallis).

Basado en estas observaciones nos centramos en un análisis estadístico dentro de cada una de las cohortes de EA y EP por separado. Notablemente, el IDIBAPS fue excluido en este punto debido al muy pequeño tamaño de la muestra (sólo 29 casos). Las estadísticas resumidas de las principales variables demográficas y clínicas de referencia de todos los grupos de EA y EP se pueden encontrar en las Tablas S7 y S8. Dentro de ADNI comparamos múltiples puntuaciones de evaluación cognitiva (CDRSB, ADAS11, ADAS13, MMSE, MOCA, FAQ, RAVLT, y LDELTOTAL) en la visita del primer diagnóstico de demencia (n = 486 pacientes) a través de los clusters. Las pruebas cognitivas proporcionadas cubren diferentes aspectos, como el deterioro cognitivo global (ADAS11, ADAS13, MMSE, MOCA), la memoria lógica (LDELTOTAL), la memoria episódica verbal (RAVLT) y las actividades de la vida diaria (FAQ). Para una información más detallada sobre la composición de las puntuaciones individuales de cognición nos remitimos a la literatura27,28,29,30,31,32. En particular, las etiquetas de los grupos se basaron en la agrupación de las cohortes fusionadas ADNI + PPMI y ROSMAP + AETIONOMY PD + ICEBERG + DIGPD, respectivamente. Las significaciones estadísticas se corrigieron para múltiples factores de confusión, como la edad, el género, el tiempo hasta el diagnóstico, el origen étnico y el uso de L-DOPA (este último para los pacientes con EP). La corrección de pruebas múltiples se aplicó mediante el método de Benjamini y Hochberg33. Los detalles sobre el análisis estadístico se describen en la sección «Métodos» de este artículo.

De acuerdo con nuestro análisis, no se pudieron encontrar diferencias estadísticamente significativas de las puntuaciones de la evaluación cognitiva entre grupos en los pacientes con EA en la línea de base del estudio (aunque observamos notablemente resultados débilmente significativos para las evaluaciones de la cognición de la memoria de trabajo en los pacientes de ROSMAP). Sin embargo, como se indica en la Fig. 4A-D, los pacientes con EP en AETIONOMY PD e ICEBERG demostraron diferencias significativas entre grupos con respecto a varias puntuaciones clínicas de referencia, a saber, MDS-UPDRS I (aspectos no motores de la vida diaria; ICEBERG, AETIONOMY PD), puntuación de ansiedad HADS (ICEBERG), MDS-UPDRS III (examen motor) en las puntuaciones de tratamiento (ICEBERG) y la Escala Schwab-England (dificultades con las actividades de la vida diaria; AETIONOMY PD). No se encontraron resultados significativos en PPMI y DIGPD.

Ejemplos de diferencias significativas entre clusters con respecto a las características clínicas de base en los pacientes con EP después de la corrección de los efectos de confusión (ver sección «Métodos»). (A) Puntuación MDS-UPDRS I (AETIONOMY PD); (B) Puntuación MDS-UPDRS III en tratamiento (ICEBERG); (C) Puntuación HADS de ansiedad (ICEBERG); (D) Escala Schwab-England en % (AETIONOMY PD). Las Figuras muestran las distribuciones estadísticas como gráficos de violín (es decir, boxplots más estimaciones de densidad de núcleo), y los puntos de datos individuales se muestran como puntos superpuestos.

Además de este análisis de las variables de referencia, también realizamos un análisis de los datos longitudinales de seguimiento, que estaban disponibles en las cohortes ADNI (EA) y PPMI (EP). Este análisis mostró diferencias significativas de la progresión de las puntuaciones del MDS-UPDRS III (examen motor) a través de los subtipos de pacientes en PPMI. En ADNI encontramos diferencias significativas en la progresión del deterioro cognitivo global (ADAS11, ADAS13, CDRSB, MMSE) y de la memoria episódica verbal (RAVLT; véanse las Tablas S12, S13).

En resumen, los clusters se asocian con diferencias significativas de los síntomas clínicos de la enfermedad y la progresión de los síntomas de los pacientes con EA y EP.

Asociación con las características derivadas de las imágenes cerebrales en la EA y la EP

En el ADNI, los pacientes con EA demostraron diferencias altamente significativas entre pares cuando se compararon 193 estructuras cerebrales subcorticales de volumen intracraneal normalizado de aquellos pacientes que tenían un diagnóstico reciente de EA en la línea de base del estudio (n = 209) y se corrigieron las diferencias estadísticas para los efectos de confusión de la edad y el sexo. Encontramos diferencias significativas en varias regiones cerebrales, como el surco calcarino, la circunvolución cuneiforme y la circunvolución occipitotemporal medial (Tabla S14, Fig. 5A-C).

Ejemplos de diferencias significativas entre grupos con respecto a las características derivadas de las imágenes cerebrales en la línea de base del estudio/en el momento del primer diagnóstico de la enfermedad (véase la sección «Métodos»). (A) surco calcarino izquierdo en pacientes con EA; (B) giro cuneiforme izquierdo en pacientes con EA; (C) volumen del giro occipitotemporal medial derecho en pacientes con EA; (D) DaTSCAN Putamen izquierdo-relación con el valor esperado para la edad en controles sanos; (E) DaTSCAN Count Density Ratio: Caudado/Putamen; (F) DaTSCAN Count Density Ratio (CL): Caudado contralateral/Putamen contralateral. Las figuras muestran las distribuciones estadísticas como gráficos de violín (es decir, boxplots más estimaciones de densidad del núcleo), y los puntos de datos individuales se muestran como puntos superpuestos.

En la PPMI, las diferencias por pares entre los grupos fueron significativas para en la imagen dopaminérgica presináptica (DaTSCAN) se identificaron en caudado y putamen (Tabla S16, Fig. 5D-F). Además, la relación de densidad de receptores de dopamina del caudado frente al putamen difería significativamente entre los clústeres.

En conjunto, concluimos que nuestros clústeres derivados genéticamente están asociados con diferencias fisiopatológicas significativas en el cerebro.

Asociación con A-(\beta), cambios en el transcriptoma y en el metiloma

Interesantemente, la proteína A-(\beta\) del LCR mostró diferencias significativas de concentración por pares entre todos los clusters en los pacientes con EP PPMI (Tabla S16), pero no en los sujetos con EA ADNI. Sin embargo, sólo hubo una diferencia débilmente significativa en las puntuaciones de la evaluación cognitiva MOCA entre los clusters (p = 0.1) y ninguna correlación de los niveles de A-(\beta\) con MOCA (p = 0.53, tau de Kendall: 0.03). Esto está de acuerdo con Melzer et al.34, quienes no reportaron ninguna asociación de los depósitos de beta-amiloide con el declive cognitivo en pacientes con EP.

Exploramos además los cambios en el transcriptoma y el metiloma de los pacientes con EA de ROSMAP a nivel de los términos de la Ontología Genética (GO)35 y las vías KEGG36 a través del Análisis de Enriquecimiento del Conjunto de Genes (GSEA)37. Este análisis se eligió debido al bajo tamaño de la muestra, y sólo puede revelar tendencias generales en los datos, es decir, el enriquecimiento estadístico de los términos GO y de las vías al principio o al final de una lista de genes clasificados por cambios en los pliegues. Aquí informamos de los hallazgos de los términos GO y las vías KEGG que estaban estadísticamente enriquecidos dentro de un subtipo particular de pacientes, pero no en otros en comparación con los controles cognitivamente normales. Se utilizaron mapas de enriquecimiento38 para proporcionar una visión condensada de los procesos biológicos y las vías que estaban particularmente alteradas dentro de un grupo específico (Figura S25-S41). Los mapas de enriquecimiento representan las similitudes semánticas entre los términos GO (mostrados como nodos) a través de aristas, y agrupan los términos GO basándose en la relación jerárquica entre ellos. Se pueden encontrar más resultados (incluyendo comparaciones de un cluster específico con todos los demás) en https://clus2bio.scai.fraunhofer.de).

De acuerdo con la vista altamente condensada de los mapas de enriquecimiento, por ejemplo, el cluster 1 en la EA muestra específicamente cambios en el ciclo meiótico en comparación con los donantes sanos (Figura S26). De hecho, el reingreso aberrante de las neuronas en el ciclo celular se ha considerado durante mucho tiempo como una de las características distintivas de la EA39,40. El grupo 2 muestra cambios en el transcriptoma de los procesos basados en los microtúbulos (Figura S27). De hecho, la proteína tau, que en condiciones sanas estabiliza los microtúbulos, en los pacientes con EA se agrega en filamentos insolubles en el cerebro que representan uno de los sellos distintivos de la enfermedad41. Las características específicas del grupo 3 son los cambios en la expresión génica de los procesos relacionados con la terminación de la traducción de proteínas (Figura S28). La reducción de las tasas de traducción global (y de los niveles de ARN) se ha observado previamente en pacientes con EA42. La alteración de las vías relacionadas con la apoptosis es una de las características específicas del cluster 4 (Figura S29), bien conocida en el contexto de la EA43. Además, los pacientes de este cluster muestran cambios en la metilación del ADN en los receptores del factor de crecimiento beta (Figura S35), que se ha informado que promueve la patología de la EA44. Se pueden encontrar más resultados en los Suplementos.

Los datos del transcriptoma y el metiloma del PPMI tienen un tamaño de muestra mayor, pero la principal limitación es el hecho de que las mediciones se han derivado de la sangre y, por tanto, sólo reflejan indirectamente los procesos patológicos en el cerebro. En consecuencia, aquí nuevamente decidimos enfocarnos sólo en los resultados del GSEA que comparan a los pacientes con EP en cada uno de los clusters contra los controles sanos (S30-S32; S37-S41). Por ejemplo, el grupo 1 muestra cambios específicos en el metiloma en la vía de señalización JAK-STAT. La inhibición de esta vía ha sido sugerida como una terapia contra la EP45. El grupo 2 muestra cambios en el metiloma de la organización del citoesqueleto de microtúbulos. La deposición de Tau y el ensamblaje de filamentos es una de las características de la EP46. El ensamblaje de proteínas mal plegadas en la EP produce la activación de la respuesta inmune adaptativa47. De acuerdo, los cambios transcripcionales pueden ser observados en el grupo 2 también. El grupo 3 muestra cambios en el metiloma del metabolismo de las lipoproteínas, que recientemente se ha encontrado alterado en la EP48. El grupo 4 muestra cambios transcripcionales en la ubiquitinación de proteínas, que se ha sugerido que también juega un papel en las formas idiopáticas de EP49,50. Además, se observaron cambios en el metiloma de varios procesos metabólicos, lo cual está de acuerdo con los recientes hallazgos que consideran a la EP como un trastorno del metabolismo celular51. Nuevamente, más resultados (incluyendo los mapas de enriquecimiento para los términos GO) pueden ser encontrados en los Suplementos y bajo https://clus2bio.scai.fraunhofer.de.

En conjunto, nuestros ejemplos sugieren que -a pesar de las limitaciones obvias de los datos moleculares empleados- cada uno de los cuatro clusters puede ser asociado con procesos biológicos que están únicamente enriquecidos en un cluster y que son bien conocidos en el contexto de ambas enfermedades. Los cambios epigenéticos se observaron en un grado mucho mayor en la EP que en la EA.

Las diferencias moleculares entre los clusters pueden estar vinculadas a mecanismos conocidos de la enfermedad

A continuación exploramos los términos GO (procesos biológicos) y las vías KEGG que estaban enriquecidas en la diferencia entre un cluster y todos los demás. En otras palabras, buscamos la expresión diferencial y la metilación diferencial entre el clúster 1 y todos los demás, el clúster 2 y todos los demás, y así sucesivamente. Para cada una de estas comparaciones se pudo identificar un mayor número de procesos y vías biológicas tanto en la EA como en la EP (Tablas S18, S20, S22, S24). En concordancia con los hallazgos de la última sección, sólo se pudieron encontrar diferencias significativas entre los clusters en la metilación en los pacientes con EP, pero no en la EA. Se observaron diferencias en el transcriptoma entre los clusters en ambas enfermedades.

Exploramos además el vínculo entre las diferencias a nivel del transcriptoma y el metiloma entre los clusters y los mecanismos conocidos de la enfermedad en la EA y la EP. Más específicamente, mapeamos nuestros 15 mecanismos comunes de enfermedad de EA/PD inicialmente identificados a los mecanismos específicos de la enfermedad definidos en la base de datos NeuroMMSig52. Esto significa que cada uno de los mecanismos comunes de EA/PD utilizados en nuestra agrupación fue identificado con un determinado conjunto de genes de NeuroMMSig, si estaba contenido en ese conjunto de genes. Encontramos al menos un conjunto de genes NeuroMMSig para cada uno de los 15 mecanismos. Dado que cada conjunto de genes NeuroMMSig equivale a un subgrafo en uno de nuestros mapas de enfermedad de EA y EP derivados de la literatura (véase la sección «Métodos»), pudimos entonces realizar sistemáticamente la minería de grafos. Más específicamente, buscamos los caminos más cortos que enlazan los conjuntos de genes NeuroMMSig con los procesos biológicos y las vías identificadas en nuestro análisis de datos ómicos. Los cálculos de los caminos más cortos tuvieron en cuenta la dirección causal de las aristas (que marcan, por ejemplo, un evento de fosforilación) siempre que fue posible. Debido al gran número de resultados (más de 600), decidimos implementar una aplicación web interactiva para la exploración (https://clus2bio.scai.fraunhofer.de/biomarkers). La aplicación web también proporciona punteros a la literatura científica que apoya cada una de las aristas.

En lo que sigue, destacamos sólo ejemplos seleccionados (Fig. 6): Como se ha explicado anteriormente, el cluster 1 está fuertemente asociado con la carga genética en la señalización de AKT. A nivel transcripcional observamos una significativa regulación a la baja de los genes del proceso del ciclo celular en los pacientes con EA (valor p adjunto 0,03). Ambos pueden estar relacionados, como se muestra en la Fig. 6A. La señalización de AKT influye en la acetilcolinesterasa (AChE), que se cree que desempeña un papel en los procesos apoptóticos53 y en la formación de beta-amiloide54. El amiloide-beta aumenta la NAE1 a través de la APP55 e influye en todo el proceso del ciclo celular56.

Ejemplos de términos GO (procesos biológicos) que se encontraron significativamente enriquecidos en la expresión génica y/o en los cambios del metiloma de un clúster en comparación con todos los demás (amarillo), junto con sus conexiones con los genes que desempeñan un papel en los mecanismos comunes de la enfermedad AD/PD (rojo): (A) Conexión entre la señalización de AKT (característica del cluster 1) y el ciclo celular en la EA; (B) conexión entre TP53 (características del cluster 2) y la organización del citoesqueleto de microtúbulos en la EP; (C) conexión entre APOE4 (característica del cluster 3) y la depresión sináptica a largo plazo en la EA. Las proteínas de señalización intermedias se muestran en azul. Para más ejemplos visite https://clus2bio.scai.fraunhofer.de/biomarcadores.

En el clúster 2, para los pacientes con EP observamos una metilación diferencial de los genes implicados en los procesos relacionados con la organización del citoesqueleto de los microtúbulos (valor p adjunto < 0,001). El clúster 2 está -entre otros- asociado a la carga genética de TP53. Como se muestra en la Fig. 6B, existe efectivamente una cadena causal entre TP53 y la organización del citoesqueleto de microtúbulos. Se ha encontrado que los niveles elevados de TP53 inducen la apoptosis y la inflamación en PD57. Los procesos apoptóticos producen una translocación de UTRN desde el citosol a las mitocondrias y, posteriormente, aumentan el citocromo C58 y la alfa-sina59, que a su vez está implicada en la organización del citoesqueleto de microtúbulos60.

En el clúster 3, para los pacientes con EA observamos una significativa regulación transcripcional a la baja de los genes implicados en la «depresión sináptica a largo plazo» (valor p adjunto de 0,02). El cluster 3 está al mismo tiempo asociado a la carga genética de APOE. La conexión entre ambos se destaca en la Fig. 6C. Por ejemplo, se ha sugerido que APOE aumenta la resistencia a la insulina61, lo que produce una depresión sináptica de las neuronas y, por tanto, sugiere la percepción de la EA como una «diabetes de tipo 3″62.

Una vez más, estos son sólo ejemplos y se pueden explorar más resultados a través de nuestra aplicación web.

Implicaciones potenciales para el desarrollo de fármacos

Nuestros resultados anteriores indican que nuestra agrupación de EA/PD puede asociarse con diferencias moleculares y fisiopatológicas entre los subgrupos de pacientes. Para entender mejor la utilidad potencial de estos subgrupos de pacientes para mejorar la futura terapia de EA y EP, llevamos a cabo una priorización de objetivos de los 27 genes implicados en los 15 mecanismos que habíamos utilizado previamente junto con los datos de SNP para identificar a los pacientes del clúster. La priorización de objetivos se realizó a través de Open Targets1, que utiliza la evidencia genética así como la minería de la literatura para asignar una puntuación de confianza a cada proteína como un objetivo potencial de drogas. Además, se consideró la trazabilidad por parte de moléculas pequeñas y anticuerpos. Las figuras S41, S42 destacan que en ambas enfermedades se pudieron identificar varias dianas potenciales a través de Open Targets. Además, algunas de estas dianas pudieron asociarse claramente a un cluster específico (Tabla S1): En los genes de la EA, CDK5 y GSK3B están fuertemente asociados al cluster 2 (Tabla S1). APOE, PICALM, TOMM40, MTHFR y CD33 están vinculados al cluster 3. Otras dianas potenciales incluyen SNCA, IL6 y CYCS, que están más fuertemente asociadas a los clústeres 2 y 3 que al resto.

En EP, sólo SNCA, MAPT y APOE fueron identificados como dianas potenciales (Figura S42). MAPT está fuertemente asociada al clúster 2 y APOE al clúster 3 (Tabla S1).

En conjunto, este análisis muestra que nuestros subtipos de pacientes podrían ser utilizados para informar sobre mejores estrategias terapéuticas dirigidas en EA y EP en el futuro.