ArtículoConsiguiendo la adrenalina: Estructura cristalina de la enzima sintetizadora de adrenalina PNMT

Antecedentes: La adrenalina se localiza en regiones específicas del sistema nervioso central (SNC), pero su papel en ellas no está claro debido a la falta de agentes farmacológicos adecuados. Lo ideal es contar con una sustancia química que atraviese la barrera hematoencefálica, que inhiba de forma potente la enzima PNMT que sintetiza la adrenalina y que no afecte a otros procesos de las catecolaminas. Los inhibidores de la PNMT actualmente disponibles no cumplen estos criterios. Nuestro objetivo es producir inhibidores de la PNMT potentes, selectivos y activos en el SNC mediante métodos de diseño basados en la estructura. El primer paso es la determinación de la estructura de la PNMT.

Resultados: Hemos resuelto la estructura cristalina de la PNMT humana complejada con un producto cofactor y un inhibidor submicromolar a una resolución de 2,4 Å. La estructura revela un pliegue de metiltransferasa altamente decorado, con un sitio activo protegido del disolvente por una extensa cubierta formada por varios motivos estructurales discretos. La estructura de la PNMT muestra que el inhibidor interactúa con la enzima de un modo diferente al del sustrato (modelado) noradrenalina. Concretamente, la posición y orientación de las aminas no es equivalente.

Conclusiones: Un hallazgo inesperado es que la estructura de PNMT proporciona evidencia independiente tanto de la evolución hacia atrás como del reclutamiento de pliegues en la evolución de una enzima compleja a partir de un pliegue simple. La vía evolutiva propuesta implica que la adrenalina, el producto de la catálisis de la PNMT, es un recién llegado a la familia de las catecolaminas. La estructura de la PNMT descrita aquí permite el diseño de inhibidores potentes y selectivos con los que caracterizar el papel de la adrenalina en el SNC. Tales sondas químicas podrían ser potencialmente útiles como nuevas terapias.