Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en pluma precargada

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), código ATC: A10BJ01.

Mecanismo de acción

La exenatida es un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de la exenatida coincide parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que la exenatida se une y activa el conocido receptor de GLP-1 humano in vitro, siendo su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/o otras vías de señalización intracelular.

La exenatida aumenta, de forma dependiente de la glucosa, la secreción de insulina de las células beta pancreáticas. Cuando las concentraciones de glucosa en sangre disminuyen, la secreción de insulina disminuye. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina y/o una tiazolidinediona, no se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia con respecto a la del placebo en combinación con metformina y/o una tiazolidinediona, lo que puede deberse a este mecanismo insulinotrópico dependiente de la glucosa (ver sección 4.4).

Exenatida suprime la secreción de glucagón, que se sabe que está inapropiadamente elevada en pacientes con diabetes tipo 2. La disminución de las concentraciones de glucagón conduce a una disminución de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, la exenatida no altera la respuesta normal del glucagón y otras respuestas hormonales a la hipoglucemia.

La exenatida ralentiza el vaciado gástrico, reduciendo así la velocidad a la que la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

Se ha demostrado que la administración de exenatida reduce la ingesta de alimentos, debido a la disminución del apetito y al aumento de la saciedad.

Efectos farmacodinámicos

La exenatida mejora el control glucémico a través de los efectos sostenidos de reducción de las concentraciones de glucosa tanto postprandiales como en ayunas en pacientes con diabetes tipo 2. A diferencia del GLP-1 nativo, la exenatida de liberación prolongada tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos adecuado para su administración una vez a la semana.

Un estudio farmacodinámico con exenatida demostró en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) un restablecimiento de la secreción de insulina de primera fase y una mejora de la secreción de insulina de segunda fase en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

Eficacia y seguridad clínicas

A continuación se presentan los resultados de los estudios clínicos a largo plazo de exenatida de liberación prolongada; estos estudios comprendieron 1.356 sujetos tratados con exenatida de liberación prolongada, el 52 % hombres y el 48 % mujeres, 230 sujetos (17%) tenían ≥ 65 años de edad.

Además, en un estudio de resultados cardiovasculares doble ciego y controlado con placebo (EXSCEL) se inscribieron 14.752 sujetos con diabetes tipo 2 y cualquier nivel de riesgo CV cuando se añadió al cuidado habitual actual.

Control glucémico

En dos estudios se comparó exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana con exenatida de liberación inmediata 5 mcg administrada dos veces al día durante 4 semanas, seguida de exenatida de liberación inmediata 10 mcg administrada dos veces al día. Un estudio tuvo una duración de 24 semanas (n= 252) y el otro de 30 semanas (n= 295), seguido de una extensión abierta en la que todos los pacientes fueron tratados con exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana durante otros 7 años (n= 258). En ambos estudios, los descensos de la HbA1c fueron evidentes en ambos grupos de tratamiento ya en la primera medición de la HbA1c tras el tratamiento (semanas 4 o 6).

La exenatida de liberación prolongada dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c en comparación con los pacientes que recibieron exenatida de liberación inmediata (Tabla 2).

Se observó un efecto clínicamente relevante de los sujetos tratados con exenatida de liberación prolongada y exenatida de liberación inmediata sobre la HbA1c, independientemente del tratamiento antidiabético de fondo en ambos estudios.

Los sujetos tratados con exenatida de liberación prolongada, en comparación con los pacientes de exenatida de liberación inmediata, alcanzaron una reducción de la HbA1c de ≤ 7% o < 7% en los dos estudios (p < 0,05 y p ≤ 0,0001, respectivamente).

Tanto los pacientes de liberación prolongada como los de liberación inmediata de exenatida lograron una reducción de peso en comparación con el valor inicial, aunque la diferencia entre los dos brazos de tratamiento no fue significativa.

En la extensión del estudio no controlado, los pacientes evaluables que cambiaron de exenatida de liberación inmediata a exenatida de liberación prolongada en la Semana 30 (n=121), lograron la misma mejora en la HbA1c de -2,0% en la Semana 52 en comparación con el valor inicial que los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada.

Para todos los pacientes que completaron la extensión no controlada del estudio de 7 años (n=122 de 258 pacientes incluidos en la fase de extensión), la HbA1c aumentó gradualmente con el tiempo a partir de la Semana 52, pero siguió reduciéndose en comparación con el valor basal después de 7 años (-1,5%). La pérdida de peso se mantuvo durante 7 años en estos pacientes.

Tabla 2: Resultados de dos estudios de exenatida de liberación prolongada frente a exenatida de liberación inmediata en combinación con dieta y ejercicio solos, metformina y/o sulfonilurea y metformina y/o tiazolidinediona (intención de tratar a los pacientes)

SE = error estándar, CI= intervalo de confianza, * p < 0.05, **p < 0,0001

Se ha realizado un estudio de 26 semanas de duración, en el que se compara exenatida de liberación prolongada 2 mg con insulina glargina una vez al día. En comparación con el tratamiento con insulina glargina, exenatida de liberación prolongada demostró un cambio superior en la HbA1c, redujo significativamente el peso corporal medio y se asoció con menos acontecimientos hipoglucémicos (Tabla 3).

Tabla 3: Resultados de un estudio de 26 semanas de exenatida de liberación prolongadaliberación prolongada versus insulina glargina en combinación con metformina sola o metformina y sulfonilurea (intención de tratar a los pacientes)

SE = error estándar, IC= intervalo de confianza, * p < 0,05

1 La insulina glargina se dosificó a una concentración de glucosa objetivo de 4,0 a 5,5 mmol/L (72 a 100 mg/dL). La dosis media de insulina glargina al inicio del tratamiento fue de 10,1 UI/día, aumentando a 31,1 UI/día para los pacientes tratados con insulina glargina.

Los resultados de 156 semanas fueron coherentes con los comunicados previamente en el informe provisional de 26 semanas. El tratamiento con exenatida de liberación prolongada mejoró de forma persistente y significativa el control glucémico y el control del peso, en comparación con el tratamiento con insulina glargina. Los resultados de seguridad a las 156 semanas fueron coherentes con los comunicados a las 26 semanas.

En un estudio doble ciego de 26 semanas se comparó exenatida de liberación prolongada con dosis diarias máximas de sitagliptina y pioglitazona en sujetos que también utilizaban metformina. Todos los grupos de tratamiento presentaron una reducción significativa de la HbA1c en comparación con el valor inicial. La exenatida de liberación prolongada demostró ser superior tanto a la sitagliptina como a la pioglitazona con respecto al cambio en la HbA1c con respecto al valor inicial.

Exenatida de liberación prolongada demostró una reducción de peso significativamente mayor en comparación con sitagliptina. Los pacientes con pioglitazona aumentaron de peso (Tabla 4).

Tabla 4: Resultados de un estudio de 26 semanas de exenatida de liberación prolongada frente a sitagliptina y frente a pioglitazona en combinación con metformina (intención de tratar a los pacientes)

SE = error estándar, IC= intervalo de confianza), * p< 0,05, **p< 0.0001

En un estudio doble ciego de 28 semanas, se comparó la combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina con exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola en sujetos que también usaban metformina. Todos los grupos de tratamiento presentaron una reducción de la HbA1c en comparación con el valor inicial. El grupo de tratamiento de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina mostró reducciones superiores de la HbA1c respecto al valor basal en comparación con exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola (Tabla 5).

La combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina demostró reducciones de peso significativamente mayores en comparación con cualquiera de los dos medicamentos por separado (Tabla 5).

Tabla 5: Resultados de un estudio de 28 semanas de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina frente a exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola, en combinación con metformina (intención de tratar a los pacientes)

QW=una vez a la semana, QD=una vez al día, SE= error estándar, CI= intervalo de confianza, N=número de pacientes.

a Las medias ajustadas por mínimos cuadrados (LS Means) y la(s) diferencia(s) del grupo de tratamiento en el cambio de los valores basales en la Semana 28 se modelan utilizando un modelo mixto con medidas repetidas (MMRM) que incluye el tratamiento, la región, el estrato de HbA1c basal (< 9.0% o ≥ 9,0%), la semana y la interacción entre el tratamiento y la semana como factores fijos, y el valor basal como covariable.

*p < 0,01, **p < 0,001.

Los valores p son todos valores p ajustados por multiplicidad.

Los análisis excluyen las mediciones posteriores al tratamiento de rescate y a la interrupción prematura del medicamento del estudio.

En un estudio doble ciego de 28 semanas, se comparó exenatida de liberación prolongada añadida a insulina glargina sola o con metformina con placebo añadido a insulina glargina sola o con metformina. La insulina glargina se dosificó con el objetivo de alcanzar una glucosa plasmática en ayunas de 4,0 a 5,5 mmol/L (72 a 99 mg/dL). La exenatida de liberación prolongada demostró ser superior al placebo en la reducción de la HbA1c desde el inicio hasta la semana 28 (Tabla 6).

La exenatida de liberación prolongada fue superior al placebo en la reducción del peso corporal en la semana 28 (Tabla 6).

Tabla 6: Resultados de un estudio de 28 semanas de exenatida de liberación prolongada frente a placebo en combinación con insulina glargina sola o con metformina (intención de tratar a los pacientes)

N= número de pacientes en cada grupo de tratamiento, SE= error estándar, CI= intervalo de confianza, *valor p < 0,001 (ajustado por multiplicidad).

a. El cambio de las medias LS en la dosis media diaria de insulina fue de 1,6 unidades para el grupo de exenatida de liberación prolongada y de 3,5 unidades para el grupo de placebo.

b. Las medias ajustadas del LS y la(s) diferencia(s) del grupo de tratamiento en el cambio de los valores basales en la semana 28 se modelan utilizando un modelo mixto con medidas repetidas (MMRM) que incluye el tratamiento, la región, el estrato de HbA1c basal (< 9,0% o ≥ 9,0%), el estrato de uso de SU basal (sí vs. no), la semana y la interacción tratamiento por semana como factores fijos, y el valor basal como covariable. El cambio absoluto en la glucosa plasmática postprandial de 2 horas en la semana 28 se modela de forma similar utilizando ANCOVA.

c. Todos los pacientes con datos de punto final perdidos se imputan como no respondedores.

d. Después de una prueba estándar de tolerancia a las comidas.

Los análisis excluyen las mediciones posteriores al tratamiento de rescate y a la interrupción prematura de la medicación del estudio.

Evaluación cardiovascular

EXSCEL fue un estudio pragmático de resultados cardiovasculares (CV) en pacientes con diabetes tipo 2 y cualquier nivel de riesgo CV. Un total de 14.752 pacientes fueron aleatorizados 1:1 a exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana o a placebo, añadidos a la atención habitual actual que podía incluir inhibidores de SGLT2. Los pacientes fueron seguidos como en la práctica clínica habitual durante una mediana de 38,7 meses, con una mediana de duración del tratamiento de 27,8 meses. El estado vital se conocía al final del estudio para el 98,9% y el 98,8% de los pacientes del grupo de exenatida de liberación prolongada y del grupo de placebo, respectivamente. La edad media al inicio del estudio era de 62 años (con un 8,5% de los pacientes ≥ 75 años). Aproximadamente el 62% de los pacientes eran hombres. El IMC medio era de 32,7 kg/m2 y la duración media de la diabetes era de 13,1 años. La media de HbA1c era del 8,1%. Aproximadamente el 49,3% tenía una insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada ≥ 60 a ≤ 89 mL/min/1,73 m2) y el 21,6% tenía una insuficiencia renal moderada (TFGe ≥ 30 a ≤ 59 mL/min/1,73 m2). En general, el 26,9% de los pacientes no tenía ningún evento CV previo, el 73,1% tenía al menos un evento CV previo.

El criterio de valoración primario de seguridad (no inferioridad) y eficacia (superioridad) en EXSCEL fue el tiempo hasta el primer Evento Cardíaco Adverso Mayor (MACE) confirmado: muerte relacionada con el sistema cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. La mortalidad por todas las causas fue el criterio de valoración secundario inicial evaluado.

La exenatida de liberación prolongada no aumentó el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con el placebo cuando se añadió a la atención habitual actual (HR:0,91; IC del 95%: 0,832, 1,004; P < 0,001 para la no inferioridad) ver Figura 1. En un análisis de subgrupos preespecificado en EXSCEL, la HR para MACE fue de 0,86 (IC del 95%: 0,77-0,97) en pacientes con TFGe basal ≥ 60 mL/min/1,73 m2 y de 1,01 (IC del 95%: 0,86-1,19) en pacientes con TFGe basal < 60 mL/min/1,73 m2. Los resultados de los criterios de valoración primarios compuestos y secundarios cardiovasculares se muestran en la figura 2.

Figura 1: Tiempo hasta el primer MACE adjudicado (pacientes con intención de tratamiento)

Figura 2: Forest Plot: Análisis de los criterios de valoración primarios y secundarios (pacientes con intención de tratamiento)

SCA=síndrome coronario agudo; IC=intervalo de confianza; CV=cardiovascular; IC=insuficiencia cardíaca; HR=razón de riesgo; MACE=evento cardíaco adverso mayor; IM=infarto de miocardio; n=número de pacientes con un evento; N=número de pacientes en el grupo de tratamiento.

1 La HR (activo/placebo) y el IC se basan en el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por evento CV previo, con el grupo de tratamiento sólo como variable explicativa.

La necesidad de medicación antihiperglucémica adicional se redujo en un 33% con el grupo de exenatida de liberación prolongada (incidencia ajustada a la exposición de 10,5 por 100 pt-año) en comparación con el grupo de placebo (incidencia ajustada a la exposición de 15,7 por 100 pt-año). Se observó una reducción de la HbA1c a lo largo del ensayo con una diferencia global de tratamiento de -0,53% (exenatida de liberación prolongada frente a placebo).

Peso corporal

En todos los estudios de exenatida de liberación prolongada se ha observado una reducción del peso corporal en comparación con el valor inicial. En los 4 estudios controlados por comparadores, esta reducción del peso corporal se observó en los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada independientemente de la aparición de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de -2,9 kg a -5,2 kg con náuseas frente a -2,2 kg a -2,9 kg sin náuseas).

En los 4 estudios controlados con comparadores, la proporción de pacientes que tuvieron tanto una reducción de peso como de HbA1c osciló entre el 70 y el 79% (la proporción de pacientes que tuvieron una reducción de HbA1c osciló entre el 88 y el 96%).

Glucosa en plasma/suero

El tratamiento con exenatida de liberación prolongada dio lugar a reducciones significativas de las concentraciones de glucosa en plasma/suero en ayunas, estas reducciones se observaron ya a las 4 semanas. En el estudio controlado con insulina glargina, el cambio desde el inicio hasta la semana 28 en la glucosa plasmática en ayunas fue de -0,7 mmol/L para el grupo de exenatida de liberación prolongada y de -0,1 mmol/L para el grupo de placebo.

También se observaron reducciones adicionales en las concentraciones postprandiales. La mejora en las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas fue duradera a lo largo de 52 semanas.

Función de las células beta

Los estudios clínicos con exenatida de liberación prolongada han indicado una mejora de la función de las células beta, utilizando medidas como las evaluaciones del modelo de homeostasis (HOMA-B). La durabilidad del efecto sobre la función de las células beta se mantuvo durante 52 semanas.

Presión arterial

Se observó una reducción de la presión arterial sistólica en los 4 estudios de exenatida de liberación prolongada controlados por comparadores (de 2,9 mmHg a 4,7 mmHg). En el estudio de comparación de exenatida de liberación inmediata de 30 semanas, tanto la exenatida de liberación prolongada como la de liberación inmediata redujeron significativamente la presión arterial sistólica con respecto al valor inicial (4,7±1,1 mmHg y 3,4±1,1 mmHg, respectivamente); la diferencia entre los tratamientos no fue significativa. Las mejoras en la presión arterial se mantuvieron durante 52 semanas.

En el estudio controlado con placebo con insulina glargina, el cambio desde el inicio hasta la semana 28 en la presión arterial sistólica fue de -2,6 mmHg para el grupo de exenatida de liberación prolongada y de -0,7 mmHg para el grupo de placebo.

El tratamiento con la combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina en la semana 28 dio lugar a una reducción significativa del cambio medio de -4.3±0,8 mmHg en la presión arterial sistólica en comparación con exenatida de liberación prolongada sola de -1,2±0,8 mmHg (p < 0,01) o con dapagliflozina sola de -1.8±0,8 mmHg (p < 0,05).

Lípidos en ayunas

Exenatida de liberación prolongada no ha mostrado efectos negativos sobre los parámetros lipídicos.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con exenatida de liberación prolongada en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en la diabetes mellitus de tipo 2 (véase la sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).