Guía para el manejo de la neutropenia febril para la práctica clínica
La neutropenia puede ir acompañada de fiebre originada por una infección subyacente. La fiebre puede ser el único indicador de una infección subyacente en los pacientes con neutropenia inducida por quimioterapia; otros signos y síntomas de inflamación pueden estar ausentes.4 Por lo tanto, los pacientes con neutropenia deben ser evaluados por el riesgo de infección grave inmediatamente después de la presentación de la fiebre. La FN se define por una temperatura oral superior a 101ºF en una sola lectura o una temperatura oral de al menos 100,4ºF sostenida durante un período de 1 hora o informada en 2 lecturas consecutivas en un período de 2 horas.1,4
Evaluaciones físicas iniciales
Los pacientes que presentan FN se someten a evaluaciones físicas iniciales para detectar posibles infecciones. Debe determinarse el riesgo del paciente de desarrollar una complicación relacionada con la infección, de modo que pueda iniciarse un tratamiento temprano adecuado. Dado que los pacientes con FN pueden tener síntomas mínimos o ausentes de infecciones bacterianas, la detección requiere un examen minucioso de los lugares más comúnmente infectados. Los pacientes con FN son investigados inicialmente para detectar infecciones en los lugares de procedimientos o catéteres anteriores, así como en la piel, el tracto alimentario, la orofaringe, el tracto gastrointestinal, los pulmones, la región genitourinaria y el sistema respiratorio. La radiografía de tórax puede estar indicada si hay algún signo o síntoma de infección respiratoria; esto es para descartar una neumonía, que puede progresar rápidamente en pacientes con FN.4,5 »
Debe evaluarse la historia clínica detallada del paciente, incluyendo los nuevos síntomas específicos del sitio, el tratamiento antibiótico reciente, la historia quirúrgica y las condiciones comórbidas subyacentes. Además, se debe analizar la historia del paciente para detectar registros microbiológicos positivos anteriores, específicamente la presencia de organismos resistentes a los antibióticos o bacteriemia. Deben obtenerse cultivos de los focos sospechosos de infección para realizar las pruebas microbiológicas apropiadas antes del tratamiento antimicrobiano empírico. El análisis de orina y los cultivos de esputo y heces pueden ser necesarios en pacientes con sospecha de infección en los sitios asociados.4,5
Se necesitan pruebas de laboratorio, incluyendo recuentos completos de células sanguíneas con recuentos diferenciales de leucocitos y plaquetas, para determinar el CNA y la gravedad de la neutropenia. Se recomiendan al menos 2 series de hemocultivos, 1 de un catéter venoso central y 1 de una vena periférica. Sin embargo, si no se dispone de un catéter venoso central, pueden tomarse dos conjuntos de cultivos de venipunciones separadas para la detección de patógenos del torrente sanguíneo. La función renal y hepática se investiga de forma rutinaria durante la evaluación inicial de los niveles de creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre, electrolitos, enzimas transaminasas hepáticas y bilirrubina total para planificar los cuidados de apoyo y el tratamiento adecuado.4,5
Estratificación del riesgo de los pacientes con FN
Los pacientes que presentan FN se someten a una evaluación inicial del riesgo de complicaciones graves de la infección, incluida la mortalidad, para determinar el tratamiento adecuado. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA), la Red Nacional de Cáncer Integral (NCCN) y la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) describen la clasificación de riesgo de los pacientes con FN. Dependiendo del nivel de riesgo determinado, el manejo de los pacientes puede variar en la administración del tratamiento (oral o intravenoso), la duración de la terapia y el entorno del tratamiento (ambulatorio u hospitalario).4
Los pacientes se clasifican en categorías de riesgo basadas en criterios clínicos, incluyendo la duración de la neutropenia, la medida de ANC, la presencia de comorbilidades, las insuficiencias renales y hepáticas, el uso de medicamentos y los antecedentes de FN. Los factores adicionales que aumentan el riesgo de complicaciones para los pacientes con FN tras la quimioterapia contra el cáncer se resumen en la tabla 2.1 El índice de la Asociación Multinacional de Cuidados de Apoyo en el Cáncer (MASCC) es un método formal para definir la estratificación del riesgo, que se incorpora a la evaluación inicial del riesgo. El índice MASCC asigna valores a la edad del paciente, los antecedentes, el estado ambulatorio o de hospitalización, los signos clínicos, la gravedad de la fiebre y la neutropenia, y la presencia de comorbilidades médicas; la suma de esos valores determina la clasificación del riesgo.
Los pacientes con FN se caracterizan por tener un bajo riesgo de complicaciones si el paciente tiene un buen estado funcional y pocas comorbilidades médicas, se presenta con una función hepática y una función renal adecuadas, y se prevé que la duración de la neutropenia sea inferior a 7 días. Los pacientes se estratifican en una categoría de bajo riesgo con una puntuación del Índice de Riesgo MASCC de al menos 21. Los pacientes de bajo riesgo se tratan inicialmente con terapia empírica oral o intravenosa.4,5
Los pacientes con FN se clasifican como de alto riesgo de complicaciones si presentan una neutropenia profunda marcada por un CNA inferior a 100 células por microlitro tras la quimioterapia, y si se prevé que la duración de la neutropenia sea superior a 7 días. Además, los pacientes de alto riesgo pueden presentar comorbilidades clínicamente relevantes como hipotensión, neumonía, dolor abdominal de nueva aparición, insuficiencia renal o hepática, o alteraciones neurológicas. Los pacientes también se estratifican en la categoría de alto riesgo si se presentan con una puntuación del índice de riesgo MASCC inferior a 21. Los pacientes con FN de alto riesgo de complicaciones graves se tratan con terapia antibiótica empírica intravenosa en el ámbito hospitalario.1,4,5
Guías de tratamiento para la FN
Las guías basadas en la evidencia para el manejo de pacientes con FN en la práctica clínica han sido desarrolladas por la IDSA, la NCCN y la ESMO.
Los pacientes con FN con alto riesgo de complicaciones deben ser iniciados con antibióticos empíricos administrados por vía intravenosa en el ámbito hospitalario. Las guías de práctica clínica de la IDSA recomiendan una monoterapia antibiótica inicial que incluya un betalactámico antipseudomónico (es decir, cefepima), un carbapenem (es decir, meropenem, imipenem o cilastatina) o piperacilina-tazobactam. Los pacientes que están afebriles y desarrollan signos y síntomas de infección también deben ser tratados empíricamente con el mismo régimen que los pacientes de alto riesgo. El tratamiento inicial con vancomicina y otros antibióticos eficaces contra los cocos grampositivos no se recomienda como tratamiento antibiótico empírico estándar para los pacientes con FN. Sin embargo, estos agentes pueden considerarse en las modificaciones del tratamiento inicial como terapia adicional para las necesidades basadas en el paciente, como la sospecha de infección relacionada con el catéter, la infección de la piel o de los tejidos blandos, la neumonía, la inestabilidad hemostática o la resistencia a los antibióticos.4,5
Las directrices de la IDSA recomiendan modificaciones de la terapia para los pacientes con un hemocultivo positivo con riesgo de infección por organismos resistentes a los antibióticos. Si se sospecha de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, el régimen antibiótico inicial puede modificarse para incluir vancomicina, daptomicina o linezolid. La sospecha de enterococos resistentes a la vancomicina requiere la adición de linezolid o daptomicina. Si se sospecha de bacterias gramnegativas productoras de betalactamasas de espectro extendido, los pacientes pueden beneficiarse del uso temprano de carbapenem. La adición de polimixina-colistina o tigeciclina al tratamiento temprano es apropiada si se sospecha la presencia de bacterias productoras de carbapenemasas Klebsiella pneumoniae. Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden recibir cefalosporina, pero se recomienda ciprofloxacino y clindamicina o aztreonam y vancomicina en casos de hipersensibilidad inmediata.4
Los pacientes con FN con bajo riesgo de complicaciones pueden ser tratados inicialmente con antibióticos empíricos administrados por vía oral o intravenosa en el entorno de hospitalización. Los pacientes que cumplen criterios selectos de estabilidad clínica y absorción gastrointestinal adecuada pueden ser elegibles para el cambio de tratamiento de la administración intravenosa a la oral de antibióticos. El tratamiento recomendado para los pacientes de bajo riesgo incluye una terapia antibiótica oral combinada con ciprofloxacina y amoxicilina-clavulanato. Otros regímenes de administración oral utilizados habitualmente en la práctica clínica son la monoterapia con levofloxacino o ciprofloxacino y la combinación con ciprofloxacino y clindamicina. Si un paciente está siendo tratado por FN con profilaxis de fluoroquinolona, no se puede utilizar una fluoroquinolona como terapia empírica inicial. Además, algunos pacientes seleccionados que tienen un bajo riesgo de complicaciones y cuentan con el apoyo de la familia y un estado cultural adecuado pueden ser elegibles para la transición del tratamiento con una terapia empírica intravenosa u oral al ámbito ambulatorio. Los pacientes que sigan presentando fiebre y empeoramiento de los signos y síntomas de la infección deben permanecer en el hospital en lugar de ser dados de alta.1,4,5
No se recomienda el tratamiento antifúngico empírico para su uso rutinario en pacientes de bajo riesgo. El inicio de la terapia antifúngica empírica se recomienda para los pacientes que siguen teniendo fiebre persistente de causa no identificada después de 4 a 7 días de tratamiento antibiótico, y que presentan una neutropenia que se espera que dure más de 7 días. En los pacientes con FN que ya están recibiendo profilaxis contra el moho, debe considerarse el cambio a un agente de una clase de antifúngicos diferente. Sin embargo, no hay datos suficientes para determinar qué agente antifúngico es el más apropiado.4
Evaluación de la respuesta terapéutica
La evaluación de la respuesta y la duración de la terapia señalada por las guías de práctica clínica para el manejo de la FN recomiendan revisiones diarias de los pacientes tras la administración de la terapia empírica para determinar las necesidades del manejo posterior. Las evaluaciones diarias incluyen pruebas de laboratorio y cultivos para detectar infecciones, tendencias de la fiebre y toxicidad del tratamiento. 
El tratamiento es necesario hasta que el paciente esté afebril durante al menos 48 horas, esté clínicamente estable con resolución de la neutropenia (ANC de al menos 500 células por microlitro) y tenga cultivos de sangre negativos.4,5 Para los pacientes con infecciones documentadas », la duración del tratamiento se decide según el organismo y el lugar de la infección, y el tratamiento debe continuar hasta la resolución de la neutropenia.4
Si un paciente es clínicamente inestable, como si presenta fiebre persistente, signos de infección o cultivos de sangre positivos, debe considerarse una terapia antibiótica de amplia cobertura. Los pacientes con fiebre persistente tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones y necesitan una consulta rápida con un médico especialista en enfermedades infecciosas. Si la fiebre alta persiste durante más de 4 a 6 días, puede ser necesaria una terapia antifúngica empírica. El tratamiento con antibióticos puede suspenderse en pacientes con un CNA inferior a 500 células por microlitro que hayan mantenido un estado afebril durante 5 a 7 días sin complicaciones. Los pacientes de alto riesgo, como los que padecen leucemia aguda y los que se han sometido recientemente a quimioterapia citotóxica en dosis altas, pueden requerir tratamiento con antibióticos durante un máximo de 10 días o hasta la resolución de la neutropenia.1,4,5
Profilaxis de la FN
El tratamiento inicial recomendado para los pacientes que se consideran de alto riesgo de complicaciones de la FN, y que se espera que tengan un período prolongado de neutropenia profunda que dure más de 7 días definido por no más de 100 células por microlitro, es la profilaxis con fluoroquinolonas. Tanto la ciprofloxacina como la levofloxacina se recomiendan para tratar a los pacientes con alto riesgo de FN; sin embargo, la levofloxacina es el agente preferido para los pacientes con un mayor riesgo de mucositis oral mediada por estreptococos.4,5 Las directrices de la IDSA no recomiendan el tratamiento con profilaxis en los pacientes de bajo riesgo, ni tampoco la adición de un antibiótico contra las infecciones por grampositivos con profilaxis.4,5
Se recomienda encarecidamente iniciar la profilaxis antifúngica con fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, micafungina o caspofungina a los pacientes que se consideren de alto riesgo de infección fúngica invasiva, como la candidiasis por trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o por quimioterapia intensiva de inducción de la remisión o de inducción de rescate para la leucemia aguda. Se recomienda encarecidamente que los pacientes considerados de alto riesgo de aspergillus tengan 13 años o más, y/o estén sometidos a quimioterapia intensiva por leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico, inicien la profilaxis con posaconazol. A los pacientes de bajo riesgo no se les exige la profilaxis antifúngica.4
La profilaxis con el factor estimulante de colonias de granulocitos
El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) -filgrastim, filgrastim-sndz, tbo-filgrastim o pegfilgrastim- está indicado para la prevención de la neutropenia inducida por la quimioterapia en pacientes con neoplasias no mieloides.5 Como tratamiento profiláctico, el G-CSF se utiliza para reducir la infección en pacientes con neoplasias no mieloides que se someten a quimioterapia mielosupresora asociada a una FN grave. El tratamiento con G-CSF reduce el tiempo de recuperación de los neutrófilos y disminuye la duración de la FN.6
La NCCN recomienda que los pacientes con neoplasias malignas sólidas y no mieloides sean evaluados para detectar factores de riesgo de FN inducida por quimioterapia antes del primer ciclo de quimioterapia.7 La intensidad del régimen de quimioterapia administrado se asocia con la gravedad de la neutropenia. Los pacientes se evalúan en función de factores como el tipo de enfermedad, el régimen de quimioterapia, la intención del tratamiento y los factores de riesgo del paciente que pueden conducir al desarrollo de FN (tabla 37).1,7 Los pacientes con bajo riesgo de desarrollar FN (<10%) y los pacientes que no presentan factores de riesgo no deben iniciar la profilaxis con G-CSF. Los pacientes con un riesgo intermedio de FN (10%-20%) deben ser evaluados para detectar factores de riesgo adicionales del paciente, que se resumen en la Tabla 3.7 Tras la evaluación, se recomienda el tratamiento con un G-CSF a los pacientes que presenten al menos uno de estos factores de riesgo de FN. La profilaxis con G-CSF se inicia en los pacientes con alto riesgo de FN (>20%) para reducir los riesgos de FN, de hospitalización y de uso de antibióticos intravenosos durante el curso del tratamiento.7
Conclusión
Como la FN inducida por la quimioterapia citotóxica puede dar lugar a complicaciones graves de infección y mortalidad, se recomienda iniciar la terapia antimicrobiana en esta población de pacientes. Antes de iniciar la terapia antibiótica, es crucial realizar una evaluación del riesgo para determinar si la terapia debe ser oral o intravenosa, hospitalaria o ambulatoria, y las necesidades del paciente para la duración de la terapia. La evaluación del riesgo también desempeña un papel fundamental a la hora de determinar si el G-CSF debe iniciarse como profilaxis primaria. Las directrices sugieren que el G-CSF puede ser necesario para reforzar el sistema inmunitario de los pacientes de alto riesgo, pero el G-CSF debe evitarse inicialmente en los pacientes de bajo riesgo. En los casos de riesgo intermedio, es necesario sopesar los factores de riesgo adicionales del paciente.
1. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al; Comité de Guías de la ESMO. Manejo de la neutropenia febril: Guías de práctica clínica de la ESMO. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118.
2. Neutropenia y riesgo de infección. Sitio web de los CDC. www.cdc.gov/cancer/preventinfections/pdf/neutropenia.pdf. Consultado el 2 de agosto de 2017.
3. Vanderpuye-Orgle J, Sexton Ward A, Huber C, Kamson C, Jena AB. Estimación del valor social de las terapias con G-CSF en los Estados Unidos. Am J Manag Care®. 2016;22(10):e343-e349.
4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al; Infectious Diseases Society of America. Guía de práctica clínica para el uso de agentes antimicrobianos en pacientes neutropénicos con cáncer: actualización 2010 de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-e93. doi: 10.1093/cid/cir073.
5. Guías de práctica clínica en oncología de la NCCN. Prevención y tratamiento de las infecciones relacionadas con el cáncer, versión 2. 2017. Sitio web de la National Cancer Comprehensive Network. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/infections.pdf. Publicado el 21 de febrero de 2017. Consultado el 27 de septiembre de 2017.
6. Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF y GM-CSF en la neutropenia. J Immunol. 2015;195(4):1341-1349. doi: 10.4049/jimmunol.1500861.
7. Guías de práctica clínica en oncología de la NCCN. Factores de crecimiento mieloide, versión 1.2017. Sitio web de la National Cancer Comprehensive Network. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf. Publicado el 28 de abril de 2017. Consultado el 2 de agosto de 2017.