Hipersensibilidad de tipo IV
Hipersensibilidad de tipo IV (hipersensibilidad de tipo retardado)
La hipersensibilidad de tipo IV también se conoce como hipersensibilidad mediada por células porque es el resultado de la interacción de los linfocitos T y el antígeno específico al que han sido sensibilizados. La respuesta inmunitaria resultante está mediada por la citotoxicidad directa de los linfocitos T CD8+ o por la liberación de citocinas solubles de los linfocitos CD4+, que actúan a través de células mediadoras (principalmente macrófagos) para producir reacciones inflamatorias crónicas (Fig. 5-23). Dado que estas respuestas dependen de los linfocitos T sensibilizados y requieren de 24 a 48 horas para desarrollarse, también se denominan hipersensibilidad de tipo retardado (DTH). A diferencia de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, II y III, la hipersensibilidad de tipo IV no depende de un anticuerpo. En primer lugar, hablaremos de la respuesta mediada principalmente por los linfocitos CD4+ activados. La reacción DTH prototípica es la respuesta tuberculínica localizada. Tras una exposición intradérmica de tuberculina, un derivado proteico purificado (PPD) del bacilo tuberculoso, un huésped previamente sensibilizado desarrollará una reacción localizada de tipo IV en el lugar de la inoculación a las 24 o 72 horas. Los antígenos intradérmicos son captados y procesados por las células dendríticas de Langerhans, que presentan péptidos antigénicos a los linfocitos CD4+ específicos del antígeno que se activan para producir y secretar citoquinas que atraen y activan otras células inflamatorias. A grandes rasgos, el sitio aparece como un nódulo hinchado y firme. Microscópicamente, el nódulo está compuesto por un edema intersticial y un infiltrado mononuclear que se centra principalmente en los vasos sanguíneos. Al principio (<12 horas), el infiltrado es principalmente neutrófilo, que es sustituido en gran medida por macrófagos y linfocitos (>12 horas). La respuesta DTH es generalmente mínima y de corta duración porque la concentración de PPD inyectada es pequeña y se degrada rápidamente. Se puede utilizar una reacción DTH similar para comprobar la existencia de exposiciones previas a una serie de organismos intracelulares.
Además de la respuesta a la tuberculina, la hipersensibilidad de tipo IV es la patogénesis subyacente de la hipersensibilidad alérgica de contacto y de las respuestas inflamatorias granulomatosas. Al igual que se ha mencionado con las otras reacciones de hipersensibilidad, los componentes de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV pueden considerarse beneficiosos (inmunidad protectora) cuando se producen como respuesta adecuada a organismos intracelulares, o pueden considerarse perjudiciales (hipersensibilidad), por ejemplo, cuando se producen como respuesta inadecuada a sustancias químicas exógenas o complejas con proteínas, como en el caso de la hipersensibilidad alérgica de contacto.
En la reacción a la tuberculina la cantidad de antígeno limita el alcance de la respuesta inflamatoria, y la resolución de la inflamación se produce generalmente en 5 a 7 días. Esto contrasta con las infecciones crónicas con organismos intracelulares persistentes o antígenos intracelulares poco degradables (Tabla 5-7) que desarrollan un tipo específico de respuesta inflamatoria crónica denominada inflamación granulomatosa. Las reacciones DTH se producen con frecuencia en respuesta a organismos intracelulares y causan un gran daño tisular. Estas enfermedades se caracterizan por una inflamación granulomatosa. En este tipo de respuesta, el huésped es incapaz de destruir o eliminar el organismo, lo que provoca la persistencia del antígeno. En comparación con la reacción a la tuberculina, el tipo de infiltrado inflamatorio es diferente. Como se discutió en el Capítulo 3, la inflamación granulomatosa designa que el infiltrado inflamatorio tiene atributos específicos, en particular la presencia de macrófagos morfológicamente transformados en células similares a las epiteliales, comúnmente llamadas macrófagos epitelioides (Figs. 5-24 y 5-25). Al mismo tiempo, puede haber muchas células gigantes multinucleadas que representan macrófagos fusionados. Se han identificado varias proteínas de superficie relacionadas con la fusión de monocitos y macrófagos, entre las que se encuentran los receptores para la manosa y la integrina β1, el sustrato de la proteína tirosina fosfatasa 1 (SHPS-1) que contiene el dominio de homología 2 de Src y el ligando de quimioquinas 2. Los linfocitos también pueden representar un componente importante del infiltrado inflamatorio. Por lo general, los linfocitos CD4+ se intercalan con los macrófagos, y los linfocitos CD8+ se localizan en la periferia. A medida que estas lesiones progresan, pueden organizarse en nódulos comúnmente llamados granulomas (véase la Fig. 5-24, A). Dependiendo del antígeno desencadenante, también puede haber proporciones variables de necrosis (a menudo como centro necrótico), calcificación del tejido necrótico y encapsulación fibrosa periférica. Estas características son en gran medida el resultado de las enzimas líticas liberadas por los macrófagos activados. Pueden producirse granulomas no inmunológicos en casos de granulomas de tipo cuerpo extraño, que suelen tener menos linfocitos. En cualquiera de los casos, el organismo intenta limitar la propagación o tapiar el antígeno incitante.
La reacción de hipersensibilidad de tipo IV es inmunológicamente específica y, como todas las reacciones de hipersensibilidad, implica una fase de sensibilización y una fase efectora. La fase de sensibilización se produce con la exposición inicial al antígeno y da lugar al desarrollo de linfocitos T de memoria específicos del antígeno. Estos linfocitos CD4+ reconocen los péptidos presentados en el contexto de las moléculas de clase II en la superficie de las células presentadoras de antígenos. En este contexto, los linfocitos T CD4+ ingenuos se convierten en linfocitos TH1 funcionales. Estos linfocitos TH1 activados se denominan a veces linfocitos TDTH. Una vez que el huésped está sensibilizado, una exposición prolongada o repetida al antígeno da lugar al desarrollo de una fase efectora. La fase efectora puede ocurrir como una respuesta citotóxica mediada por los linfocitos CD8+ o, más comúnmente, como una respuesta TH1 a través de la elaboración de citoquinas por parte de los linfocitos CD4+ (véase la Fig. 5-25). Las citocinas TH1 (sobre todo, IL-2, IL-3, IFN-γ y TNF-β) y las quimiocinas (IL-8, factor quimiotáctico y activador de macrófagos y factor inhibidor de macrófagos) potencian la función de los linfocitos T productores de citocinas (de forma autocrina y paracrina) y atraen y activan a los macrófagos. La IL-2 induce la proliferación y la supervivencia a largo plazo de los linfocitos T. La IL-3 favorece el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos TH1 y las células NK. El IFN-γ, el mediador clave de la hipersensibilidad de tipo IV, activa a los macrófagos no sólo para potenciar sus mecanismos fagocíticos y de eliminación, sino también para mejorar su capacidad de presentar el antígeno al inducir una mayor expresión de las moléculas MHC de clase II. Los macrófagos activados y las células dendríticas producen IL-12, que también facilita el desarrollo de los linfocitos TH1. Los macrófagos activados también producen IL-1 y TNF-α, que actúan localmente para aumentar la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, lo que facilita aún más la extravasación de células inflamatorias adicionales. La producción de citocinas y quimiocinas por parte de los linfocitos CD4+ TH1 influye en la función de los macrófagos y media en la producción de citocinas que influyen en los linfocitos CD4+, lo que da lugar a una respuesta que potencialmente pasa de ser una respuesta protectora beneficiosa (inmunidad) a una respuesta perjudicial que provoca daños en los tejidos (hipersensibilidad).
La respuesta protectora beneficiosa de la hipersensibilidad mediada por los linfocitos T no se limita a los organismos intracelulares. También puede ser un componente primario del rechazo de trasplantes y de la inmunidad al cáncer. Hay otras respuestas nocivas mediadas por los linfocitos T que dan lugar a enfermedades. Un ejemplo es la hipersensibilidad alérgica de contacto. En la hipersensibilidad alérgica de contacto, el antígeno suele ser demasiado pequeño para provocar una respuesta inmunitaria por sí mismo. Estos antígenos deben formar un complejo con otras proteínas más grandes para convertirse en antigénicos y se denominan específicamente haptenos o, en general, antígenos de contacto (Cuadro 5-1). La hipersensibilidad alérgica de contacto también depende del procesamiento y la presentación del antígeno por parte de las células dendríticas de Langerhans a los linfocitos CD4+ en los ganglios linfáticos regionales. En el caso de la dermatitis alérgica de contacto, el queratinocito también puede participar produciendo una serie de citoquinas que activan las células de Langerhans, los mastocitos y otras células inflamatorias. En la fase de sensibilización, el complejo proteína-hapteno es captado y procesado por las células de Langerhans que migran a los ganglios linfáticos regionales. En la región paracortical del ganglio linfático (zona de linfocitos T), presentan los componentes antigénicos a los linfocitos CD4+. El huésped desarrolla una población de linfocitos de memoria y ahora está sensibilizado al antígeno. En un huésped sensibilizado, la exposición continua al antígeno, o más comúnmente, la exposición repetida al antígeno, da lugar a una respuesta de fase efectora que se ve como la formación de vesículas epidérmicas con infiltrados dérmicos y epidérmicos de células inflamatorias mononucleares. El resultado es un daño tisular desproporcionado con respecto a cualquier efecto beneficioso de la respuesta inmunitaria.
Por último, como se ha mencionado anteriormente, puede producirse otra forma de DTH mediada por la citotoxicidad directa de los linfocitos T CD8+. Esta respuesta se asocia más comúnmente con las infecciones virales. Los linfocitos T CD8+, portadores de TCRs específicos de antígenos virales, eliminan las células diana que expresan el antígeno. Estas células se denominan comúnmente CTL. La expresión de proteínas víricas en la superficie de una célula infectada en asociación con moléculas MHC de clase I sirve como señal de reconocimiento para el complejo de membrana TCR-CD3. Tras el reconocimiento del antígeno por parte del CTL, se produce un aumento de las moléculas de adhesión en el CTL y en la célula diana, lo que da lugar a un conjugado CTL-célula diana. Esto estimula una vía de señalización activadora que provoca la muerte de la célula diana por apoptosis. Los dos mecanismos principales de la apoptosis mediada por el CTL son (1) la entrega direccional de proteínas citotóxicas y (2) la interacción del ligando Fas unido a la membrana (FasL) en el CTL con el receptor Fas en la célula diana. Ambos dependen de la activación de las caspasas. Las perforinas y las granzimas son proteínas citotóxicas preformadas contenidas en los gránulos citoplasmáticos de los CTL. La perforina, liberada entre el CTL conjugado y la célula diana, se polimeriza en presencia de Ca2+ y forma poros en la membrana plasmática de la célula diana, lo que no sólo provoca la lisis sino que también permite la entrega de granzimas. Las granzimas activan las caspasas, normalmente presentes en una forma proenzimática inactiva, que finalmente provocan la muerte apoptótica de la célula. La reticulación de Fas por su ligando, el FasL unido a la membrana, da lugar a la activación de la vía extrínseca (iniciada por el receptor de la muerte) de la apoptosis, que se trata con más detalle en el capítulo 1.