Mejores tratamientos para el cáncer de pulmón que se extiende al cerebro
Crédito: Daniel Stolle
El cáncer de pulmón ya es bastante malo si no se extiende al cerebro. Sólo una quinta parte de las personas con cáncer de pulmón viven cinco años después del diagnóstico. Pero para los que desarrollan metástasis cerebrales, el panorama, ya de por sí sombrío, es aún peor. Sobrevivirán, por término medio, menos de seis meses.
Cuando el cáncer de pulmón llega al cerebro puede causar dolores de cabeza, convulsiones y parálisis. Los tumores también pueden provocar problemas de memoria y cambios de humor, síntomas que asustan a muchas personas, según Lizza Hendriks, neumóloga del Centro Médico de la Universidad de Maastricht (Países Bajos). «La gente parece tener más miedo de la metástasis en el cerebro en comparación con la propagación a otros órganos», dice.
Pero, por desgracia, hasta el 40% de las personas con cáncer de pulmón desarrollarán tumores cerebrales, y más metástasis cerebrales comienzan como tumores de pulmón que cualquier otro tipo de cáncer. Pero el motivo por el que la enfermedad se traslada con tanta frecuencia al cerebro ha sido durante mucho tiempo un misterio para los médicos.
Matthias Preusser, oncólogo de la Universidad de Medicina de Viena, afirma que nunca se le olvida una hipótesis del siglo XIX propuesta por el cirujano inglés Stephen Paget. En 1889, Paget escribió: «Cuando una planta va a sembrar, sus semillas son transportadas en todas las direcciones; pero sólo pueden vivir y crecer si caen en suelo congenial». Al revisar cientos de informes de autopsias de mujeres que murieron de cáncer de mama, Paget descubrió que la enfermedad se extendía con mayor frecuencia al hígado, los ovarios y los huesos. Para las células del cáncer de mama, conjeturó, éstas eran el terreno propicio.
Los hallazgos de Paget sobre la «semilla y el terreno» se publicaron1 en The Lancet. Su idea podría ayudar a explicar por qué el cáncer de pulmón tiene más probabilidades que la mayoría de hacer metástasis en el sistema nervioso central. «Es posible que el cerebro proporcione un ‘suelo’ favorable a algunos tipos de cáncer y que se sientan como en casa allí por alguna razón», dice Preusser.
Algunas pruebas modernas apoyan la idea, como el trabajo de imagen en ratones que descubrió que el cáncer de pulmón florece en el cerebro formando rápidamente ramas de vasos sanguíneos que le proporcionan sustento2. Pero no todo el mundo suscribe la hipótesis de hace 130 años. Otra teoría apunta a la nicotina del humo del tabaco (véase «La nicotina juega una mala pasada»). Pero sea cual sea el mecanismo, la propagación del pulmón al cerebro es una de las formas más letales de metástasis.
La nicotina juega un truco sucio
El biólogo del cáncer Kounosuke Watabe, de la Facultad de Medicina de Wake Forest, en Winston-Salem (Carolina del Norte), cree que los tumores cerebrales metastásicos en el cáncer de pulmón pueden estar relacionados con lo que causa la enfermedad en primer lugar, que para la mayoría de los pacientes es el tabaco. El cigarrillo es responsable de más del 70% de los casos de cáncer de pulmón. Watabe y sus colegas6 examinaron los datos de casi 300 personas con cáncer de pulmón y descubrieron que los tumores en el cerebro son más probables en aquellos que fuman.
Este no es un hallazgo especialmente sorprendente; los científicos saben desde hace tiempo que el tabaco contiene compuestos cancerígenos. Pero Watabe se centró entonces en la más inocua nicotina. «La nicotina no es un carcinógeno en sí, pero llega al cerebro y por eso la gente se vuelve adicta», afirma. Al administrar nicotina a ratones diseñados genéticamente para ser propensos al cáncer de pulmón, desarrollaron más tumores cerebrales que un grupo de control.
La razón de esto, propone Watabe, es que la nicotina hace que el cerebro sea un entorno más receptivo para las células del cáncer de pulmón. La microglía del cerebro debería destruir cualquier sustancia potencialmente peligrosa, pero Watabe descubrió que la nicotina puede unirse a los receptores de la microglía y cambiar drásticamente su función. El compuesto cambia las células de un fenotipo M1 (destructor de tumores) a uno M2 (promotor de tumores). Los resultados sugieren que seguir fumando después de desarrollar un cáncer de pulmón, como hace hasta el 50% de los fumadores, podría aumentar el riesgo de metástasis cerebral. Watabe también advierte que los productos sustitutivos de la nicotina (como el vapeo, los parches y los chicles) podrían no ser la forma más segura de dejar el hábito.
Un hallazgo esperanzador es un compuesto que podría bloquear el efecto de la nicotina en las células de la microglía del cerebro. El partenólido, una sustancia natural que se encuentra en una hierba llamada matricaria, que a menudo se comercializa como remedio para la migraña, parece inhibir la transformación promotora de tumores en ratones. Pero es imposible decir si haría lo mismo en humanos hasta que los ensayos clínicos confirmen estos resultados iniciales en animales. Este será el siguiente paso de la investigación de Watabe.
Radicionar para erradicar
Para muchos oncólogos, la cuestión no es qué hay detrás del viaje del cáncer de pulmón al cerebro, sino cómo tratarlo cuando llega allí. Históricamente, las opciones han sido limitadas. La oncóloga Sarah Goldberg, de la Facultad de Medicina de Yale, en New Haven (Connecticut), afirma que para eliminar una metástasis cerebral que se ha extendido desde el pulmón suele ser necesario el mismo enfoque que para cualquier otro cáncer del sistema nervioso central: acabar con él mediante radiación.
La radioterapia de todo el cerebro se dirige a todo el órgano, pero erradicar los tumores tiene un coste. A corto plazo, los efectos secundarios incluyen fatiga y náuseas. «Pero a largo plazo, la principal preocupación son los efectos secundarios cognitivos», dice Goldberg.
La pérdida de memoria y otros problemas cognitivos son comunes con este tratamiento y pueden ser similares a los síntomas que la terapia pretendía revertir. Más preocupante aún es un raro fenómeno llamado necrosis por radiación, que conduce a la muerte permanente del tejido cerebral afectado y, como resultado, provoca síntomas como convulsiones y cambios de personalidad. La radioterapia dirigida, a menudo llamada radiocirugía estereotáctica, salva una gran parte del cerebro, pero no siempre encuentra y destruye todos los tumores.
En los últimos cinco años, se ha producido un alejamiento de la radiación en todo el cerebro para centrarse en las terapias sistémicas, dice Preusser. Algunas personas con metástasis cerebrales de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) -que representa alrededor del 85% de los cánceres de pulmón- se tratan ahora con los mismos fármacos utilizados para atacar el tumor primario en los pulmones. Los tratamientos se dirigen a mutaciones como la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (presente en el 10-30% de las personas de raza blanca y hasta el 60% de las asiáticas con CPNM) o la translocación de la linfoma quinasa anaplásica (ALK) (aproximadamente el 5% de los casos de CPNM), y pueden ser tan eficaces en el cerebro como en los pulmones.
La revolución ha tardado en llegar. Hace apenas unos años, las personas con metástasis cerebrales solían quedar excluidas de los ensayos clínicos de fármacos contra el cáncer de pulmón, afirma Hendriks. Esto significaba que los oncólogos simplemente no sabían si las terapias dirigidas podían ayudar si el cáncer se había extendido al cerebro. Cuando se probaron los primeros inhibidores de EGFR y ALK para el cáncer de pulmón, no siempre consiguieron llegar al cerebro. Algunos fueron detenidos por la barrera hematoencefálica, una capa de células endoteliales que protege a las neuronas de sustancias potencialmente dañinas en la sangre.
Afortunadamente, los inhibidores de ALK más recientes, como alectinib, ceritinib, brigatinib y lorlatinib, fueron diseñados para penetrar la barrera. Y el inhibidor del EGFR, osimertinib, llega al cerebro con más facilidad que los fármacos más antiguos de la misma clase. «Hace una década, cuando alguien desarrollaba metástasis cerebrales de un cáncer de pulmón, la supervivencia se situaba en torno a los seis o nueve meses», afirma el neurooncólogo Manmeet Ahluwalia, de la Clínica Cleveland de Ohio. «Ahora, con estas terapias dirigidas, la mediana de supervivencia es de cuatro a cinco años para los pacientes con cáncer de pulmón impulsado por ALK».
Un ataque inmunológico
También hay mucho entusiasmo en torno al uso de fármacos de inmunoterapia para tratar el cáncer de pulmón, que es el objetivo de Goldberg. Éstos aprovechan el sistema inmunitario del organismo para atacar las células cancerosas. Sorprendentemente, para unas moléculas tan grandes, algunas son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. Goldberg y sus colegas3 descubrieron que el pembrolizumab funciona tan bien en el sistema nervioso central como en el resto del cuerpo. «Esto nos animó mucho», dice Goldberg. «Nos muestra que no sólo las terapias dirigidas pueden tener actividad en el cerebro, sino que la inmunoterapia también puede hacerlo».
Pembrolizumab es un anticuerpo que funciona dirigiéndose a una proteína de punto de control llamada PD-L1, que normalmente calma el sistema inmunitario para evitar la autoinmunidad, por ejemplo. De este modo, los tumores pueden utilizar la PD-L1 como una especie de manto de invisibilidad molecular para evadir el sistema inmunitario. Goldberg descubrió que pembrolizumab provoca una respuesta en los tumores que expresan incluso pequeñas cantidades de PD-L1 (más del 1%), pero se necesitan ensayos más amplios que comparen pembrolizumab y radiación para ver si la terapia con el anticuerpo por sí sola es suficiente para mantener a raya los tumores cerebrales en el cáncer de pulmón.
Estos avances proporcionan más opciones para las personas con CPNM cuyo cáncer se ha extendido al sistema nervioso central, pero Ahluwalia no cree que vayan a hacer que la radiación quede obsoleta. Sospecha que una combinación de los dos enfoques se convertirá probablemente en la mejor práctica, en la que la medicación se administra en función del tipo de cáncer de pulmón, y la radiocirugía dirigida se utiliza para eliminar los tumores cerebrales que no responden.
Sería incluso mejor si las metástasis cerebrales pudieran bloquearse desde el principio. Es necesario realizar trabajos preclínicos para comprender los mecanismos moleculares que explican por qué suelen desarrollarse en el cáncer de pulmón. Preusser ha contribuido a un estudio4 que rastreó las mutaciones en personas con un tipo común de CPNM llamado adenocarcinoma. Los investigadores descubrieron que los tumores cerebrales contenían más copias de los genes MYC, YAP1 y MMP13 que el cáncer de pulmón. Además, los experimentos realizados con ratones en el Hospital Universitario de Hamburgo-Eppendorf (Alemania) indicaron que los niveles elevados de un gen que codifica una molécula de adhesión celular denominada ALCAM ayudan a los tumores de cáncer de pulmón a acurrucarse en el endotelio vascular del cerebro5. De ello se desprende que la inhibición de estos genes podría impedir que el cáncer de pulmón se instalara en el sistema nervioso central.
Esta investigación aún está en sus inicios, pero Preusser afirma que los hallazgos sugieren que la teoría de Paget sobre la semilla y el suelo no debería quedar en barbecho. «Por el momento, básicamente esperamos a que haya metástasis cerebrales y entonces las tratamos. Pero mi esperanza es que si comprendemos mejor cómo se forman, podremos evitar que crezcan en el cerebro en primer lugar».