Menú de la lista de revistas

DISCUSIÓN

La estructura y los resultados de nuestro estudio reflejan algunas similitudes con los estudios de Raab et al16 y Brimo et al.13 Raab et al informaron de sensibilidades para especímenes de orina vaciados e instrumentados del tracto inferior que oscilaban entre el 8,9% y el 33,3% para las lesiones LG (estudio actual, 27,1%) y entre el 49,2% y el 65% para las lesiones HG (estudio actual, 59,7%), así como de especificidades que oscilaban entre el 85,7% y el 89,0% (estudio actual, 83,0%) cuando la categoría atípica se colapsaba con la categoría negativa. Al igual que Brimo et al, nuestro estudio mostró una disminución de la sensibilidad (48,9%) con un aumento de la especificidad (83,0%) cuando la citología atípica se colapsó con la categoría negativa (29,6% y 85,0%, respectivamente, según Brimo et al) y viceversa cuando la categoría atípica se colapsó con la categoría positiva (una sensibilidad del 72,2% y una especificidad del 60,7% nuestro estudio y una sensibilidad del 69,0% y una especificidad del 49,2% según Brimo et al). Una posible explicación de la sensibilidad y la especificidad globales ligeramente inferiores tanto en el estudio actual como en el de Brimo et al puede ser la falta de un sistema de notificación uniforme y de definiciones estrictas de lo que realmente constituye un resultado positivo en diversos estudios. Otra explicación es la inclusión de diagnósticos de LG dentro de la categoría positiva. Además, algunos estudios utilizaron los resultados de revisiones retrospectivas realizadas por expertos después de que se realizara el diagnóstico original, y esto puede no ser exactamente representativo de los resultados en tiempo real. Utilizar el número de correlaciones citológico-histológicas para determinar la especificidad en lugar del número de pacientes con una citología de orina, independientemente del seguimiento histológico, también puede haber llevado a que la especificidad sea ligeramente inferior a la comunicada.13 Nuestros resultados también son comparables a los de Pfister et al,11 que realizaron un estudio multicéntrico en el que las sensibilidades oscilaron entre el 30% y el 70%, y la especificidad fue superior al 90%.

Además, es posible que un gran número de muestras citológicas excluidas de nuestro estudio fueran muestras citológicas negativas sin otros hallazgos sospechosos y que los pacientes nunca se sometieran a una biopsia sino que pudieran haber sido verdaderos negativos. Por lo tanto, nuestro estudio probablemente se centró en un grupo de mayor riesgo. Si se excluye el grupo de pacientes que nunca se sometió a una biopsia, lo más probable es que se subestimen los tiempos de supervivencia (mediana de conversión). Además, no se controló el seguimiento de los pacientes ni la recepción de la citología de orina a intervalos regulares. Las decisiones sobre la frecuencia y el momento de las citologías de orina con respecto a la biopsia eran específicas del proveedor y se basaban en datos adicionales de los que no disponíamos.

La sensibilidad global para detectar lesiones de HG en la citología de orina resultó ser del 59,7% o del 80,4%; esto dependía de la categoría en la que se consideraban los casos atípicos. Además, el cálculo del riesgo de malignidad, definido como la probabilidad predicha obtenida del modelo de regresión logística, fue alto para las categorías positiva, sospechosa y atípica (.84, .78 y .62, respectivamente; Tabla 4). Esta sensibilidad para las lesiones de HG cuando la categoría atípica se incorporó a la categoría positiva es comparable a la calculada en un estudio realizado por Karakiewicz et al,3 que revisaron un gran número de pacientes de varias instituciones con antecedentes de carcinoma urotelial superficial no invasivo. Encontraron una sensibilidad media institucional para detectar lesiones de HG del 75,6%.

Se ha informado de que la citología urinaria tiene una sensibilidad menor para la detección de lesiones uroteliales del tracto superior (aproximadamente del 43% al 80%).4, 17, 18 Nuestra sensibilidad para la detección de lesiones de HG en el tracto superior, cuando los casos atípicos se consideraron positivos, aumentó al 78,9%. Sin embargo, el IC del 95% fue bastante amplio debido al pequeño tamaño de la muestra para las lesiones del tracto superior. De forma similar al presente estudio, cuando Messer et al2 incluyeron los casos atípicos en la categoría de positivos, demostraron un aumento de la sensibilidad del 56% al 74%. Para aumentar la precisión de la detección de las lesiones del tracto superior, la recogida de muestras debe realizarse in situ (es decir, en las cavidades renales y/o en los uréteres), y deben examinarse múltiples muestras de citología durante un periodo de varias semanas. Una citología positiva puede ser valiosa para la estadificación, ya que se ha asociado con la enfermedad invasiva muscular y no confinada en un órgano.17

Los estudios han mostrado una sensibilidad para la detección de las lesiones del LG que oscila entre el 0% y el 73%.11 Sin embargo, normalmente se informa en el rango más bajo, y esto puede atribuirse a varios factores, incluyendo la menor celularidad del carcinoma urotelial del LG en la citología de orina como resultado de una menor tendencia a desprender células atípicas únicas y la presencia de sólo una atipia sutil con características similares a las observadas en los procesos benignos.1, 6, 11, 12 La instrumentación de la vejiga, la litiasis y la infección también pueden causar atipias que imitan las de las lesiones uroteliales.6, 12 Nuestro estudio ha demostrado sensibilidades del 27,1% (con casos atípicos que forman parte de la categoría negativa) y del 55,7% (con casos atípicos que forman parte de la categoría positiva) para detectar el carcinoma urotelial LG.

La mayor sensibilidad cuando «atípico» se considera un diagnóstico positivo puede interpretarse como un reflejo de la precisión de identificar adecuadamente la atipia lesional, incluso cuando es cuantitativa o cualitativamente insuficiente para un diagnóstico más definitivo. Esto subraya la importancia de la categoría atípica cuando se utiliza con criterio, aunque con mejores definiciones, incluyendo un algoritmo morfológico para mejorar la especificidad. Del mismo modo, en un estudio actual, Rosenthal et al9 de John Hopkins también encontraron valor en la categoría atípica, y propusieron una mayor especificación de la categoría atípica en células uroteliales atípicas de significado indeterminado y células uroteliales atípicas que favorecen el carcinoma de HG. En nuestra institución, la categoría atípica no se subdivide más, pero la atipia se explica más, siempre que sea posible, como texto descriptivo en el diagnóstico final. A efectos del presente estudio, se intentó subclasificar aún más los diagnósticos descriptivos (atípico favor benigno, atípico favor NOS, atípico favor LG, atípico favor HG y atípico favor neoplasia). No se encontró una asociación significativa entre la categoría atípica y el resultado de la biopsia (prueba exacta de Fisher, P = 0,99). Cuando las categorías favorables benignas y favorables NOS se consideraron negativas y las categorías favorables LG, favorables HG y favorables neoplasia se consideraron positivas, la sensibilidad y la especificidad resultantes no fueron significativamente diferentes (56,2% y 76,7%, respectivamente). Esto también se reflejó en el AUC de 0,66, que no fue estadísticamente diferente del AUC basado en la clasificación que consideraba todos los casos atípicos como negativos (AUC = 0,66, P = 0,61) o todos los casos atípicos como positivos (AUC = 0,66, P = 0,87). Nuestros resultados fueron muy similares a los de Bostwick y Hossain.19 Cuando comparamos los 3 grupos, el AUC para las 3 clasificaciones fue de 0,66, mientras que el estudio de Bostwick y Hossain mostró AUCs que oscilaban entre 0,61 y 0,66 para cada uno de los 3 grupos. Aunque el estudio de Bostwick y Hossain informó de una mejora general en el AUC entre todos los casos de atipia considerados negativos (AUC = 0,61) y todos los casos de atipia considerados positivos (AUC = 0,66), el aumento fue mínimo y también puede haber sido un reflejo del mayor tamaño de la muestra del estudio.

Nuestros resultados son bastante similares a los de otros estudios como los de Brimo et al13 y Bostwick y Hossain,19 y muestran que aunque un diagnóstico atípico ayuda a señalar el carcinoma urotelial HG en la biopsia, las diferencias entre los resultados de un diagnóstico atípico genérico y un diagnóstico atípico subcategorizado (incluyendo un diagnóstico benigno/reactivo a favor) no son estadísticamente significativas. Debido a la ausencia de un sistema de clasificación refinado que subcategorice la atipia en categorías definitivas en nuestro departamento, nuestros resultados pueden albergar un sesgo. Este posible sesgo puede deberse a la clasificación errónea de atipias en subcategorías por parte del equipo del estudio debido a la naturaleza subjetiva del proceso de clasificación. La subclasificación se realizó después de la firma inicial y no por el patólogo que atendía el caso. Nuestros resultados muestran que el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de atipia hasta la biopsia fue relativamente corto (2 semanas de media). Sin embargo, cuando se tiene en cuenta en el triaje clínico general, la categoría de atípico puede ayudar a evitar retrasos en el seguimiento de esta neoplasia bastante indolente y, sin embargo, agresiva. Sin embargo, las curvas AUC mostraron que la capacidad de predecir una malignidad positiva era similar con y sin las subcategorías atípicas. Por estas razones, nuestro estudio, a diferencia del de Brimo et al, subraya realmente la necesidad de una categoría atípica mejor definida. Además, aunque la subdivisión actual del grupo de atípicos no pareció mejorar estadísticamente el rendimiento de la citología en nuestro estudio, no debe pasarse por alto la importancia general de la categoría de atípicos. Como reflejan los resultados de nuestro modelo de regresión logística (Tabla 3), la probabilidad de malignidad en el grupo atípico frente al grupo negativo fue más del doble (odds ratio, 2,29), y la probabilidad predicha del grupo atípico fue relativamente alta. No es necesario enfatizar la importancia de un sistema de clasificación mejor definido citomorfológicamente, como el Sistema Bethesda para el Informe de Citopatología Tiroidea, con la estratificación del riesgo y el triaje del manejo para cada categoría citológica, como una mejor guía para los clínicos.

Cuando examinamos la sensibilidad aditiva entre los sujetos de vigilancia, la sensibilidad de la primera citología a la combinación de las 3 citologías aumentó en casi un 80%, del 30,6% al 55,0%. La sensibilidad aditiva proporcionó una medida del riesgo residual de la enfermedad, que según nuestros datos alcanzó su punto máximo en la tercera citología de orina. Esto puede ser el resultado de múltiples factores, incluyendo la lenta progresión biológica de la enfermedad que causa un lento desprendimiento de las células lesionales en la orina y la experiencia y subjetividad o reticencia de los patólogos individuales que interpretan la atipia urotelial, especialmente en la muestra inicial de un paciente. A pesar de la escasez de estudios que pongan de relieve las características pertinentes de la citología de las lesiones de HG, se impide un diagnóstico definitivo y temprano de una neoplasia en la citología si la atipia es cualitativa o cuantitativamente insuficiente.

Examinamos los patrones de conversión entre las muestras con una citología inicial negativa y, de forma similar a la sensibilidad aditiva, nuestros datos mostraron que la probabilidad esperada de observar una citología positiva comenzó a disminuir o a estabilizarse después de la cuarta citología (Tabla 5). La mediana del tiempo de conversión de una citología inicial negativa a una citología definitiva positiva se calculó en 22,2 meses. Tanto la sensibilidad aditiva como el análisis del patrón subrayan la importancia de obtener al menos 4 muestras de citología en un intervalo de tiempo clínicamente apropiado que no supere los 22,2 meses. Esto puede servir como posible punto de referencia para un régimen de seguimiento.

Debido a las amplias limitaciones de la citología de orina, han surgido nuevos tipos de pruebas con sugerencias de que se utilicen en lugar de la citología de orina o junto con ella. Una de estas pruebas es UroVysion, que ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. como prueba inicial para pacientes que presentan hematuria y como prueba de vigilancia para pacientes con antecedentes de carcinoma urotelial. Los ensayos realizados por la Food and Drug Administration informaron de una mayor sensibilidad de UroVysion en comparación con la citología de orina. Renshaw20 calculó la sensibilidad media ponderada de 12 estudios y encontró que era del 50% para los carcinomas uroteliales LG y del 90% para los carcinomas uroteliales HG. Sin embargo, los ensayos utilizaron un porcentaje de sensibilidad relativamente bajo para la citología de orina (≤69%) y requirieron una formación significativa y prácticas de garantía de calidad en profundidad. Además, los ensayos sólo utilizaron muestras de orina vaciada, y hubo variabilidad entre los ensayos con respecto a qué criterios se consideraron en un diagnóstico positivo. Así pues, por razones de coste y reproducibilidad, la utilidad de UroVysion en la práctica diaria no está muy bien establecida. Sin embargo, un estudio reveló que tenía una alta especificidad y que era especialmente bueno para los casos en los que los pacientes tenían condiciones benignas como infecciones e inflamaciones.6 El estudio señaló que las limitaciones de UroVysion incluían una falta de acuerdo en cuanto a los criterios utilizados para determinar la positividad y una baja sensibilidad para las lesiones LG. Otra prueba, la prueba ImmunoCyt, utiliza la inmunocitoquímica de fluorescencia para detectar antígenos específicos expresados en las células cancerosas uroteliales. Esta prueba se desarrolló para su uso en combinación con la citología urinaria. En el estudio de Pfister et al11 , la sensibilidad global de ambas pruebas fue del 75,9%. Esto fue mejor que la sensibilidad reportada para la citología de orina sola (48,9%) y para la prueba ImmunoCyt sola (66,7%). La prueba ImmunoCyt también ha demostrado tener una mayor sensibilidad para detectar lesiones de LG.5 Sin embargo, se han notificado falsos positivos en casos de obstrucción del tracto urinario, y la prueba no es adecuada para casos de neovejiga.6 Además, al igual que con todos estos biomarcadores, la rentabilidad de esta prueba es discutible, y la citología, con su rentabilidad y alta especificidad, sigue desempeñando un papel importante, tal vez central, en la detección y el seguimiento del CB.5

En conclusión, nuestro estudio demuestra una sensibilidad y especificidad del diagnóstico citológico comparables a las de los estudios comunicados anteriormente. La sensibilidad aditiva, no reportada previamente, da una mejor idea de un estado libre de enfermedad o del riesgo de enfermedad residual. Un aumento significativo de la sensibilidad aditiva a más del 50% (para los casos atípicos considerados negativos) o del 80% (para los casos atípicos considerados positivos) para la tercera citología de orina y un análisis de supervivencia en tiempo discreto que muestra la probabilidad predictiva esperada de observar una citología positiva después de una negativa inicial y un descenso después de la cuarta citología sugieren que el seguimiento óptimo debería incluir al menos 4 muestras de orina consecutivas durante al menos 22,2 meses. Un aumento adicional de la sensibilidad después de que los diagnósticos atípicos se colapsaran con los diagnósticos positivos definitivos sugiere que en nuestra institución la atipia se marca adecuadamente incluso cuando es cuantitativa o cualitativamente insuficiente para un diagnóstico definitivo. Aunque nuestros datos de subcategorización para la categoría de atipia no fueron estadísticamente significativos, los resultados de la regresión logística, que mostraron el alto valor predictivo y el corto tiempo de seguimiento de los pacientes por parte de los clínicos ante un diagnóstico de atipia, enfatizan la importancia de esta categoría. En lugar de una categoría puramente negativa, muchos autores sugieren el seguimiento de los pacientes tras la identificación de atipia en la citología de orina.8, 16, 19 Sin embargo, la principal limitación de nuestro estudio está relacionada con la selección de sólo los casos con una biopsia de seguimiento; esto introdujo un sesgo para una población de alto riesgo.

Nuestro estudio también muestra que el tiempo desde una conversión positiva en la citología hasta la biopsia fue inferior a 1 semana. Esto refleja claramente el hecho de que los clínicos someten a los pacientes a un procedimiento invasivo con mayor frecuencia cuando se enfrentan a un diagnóstico definitivo en la citología. La categoría atípica también dio lugar a un seguimiento por parte de algunos de los clínicos, como se observa en el tiempo medio hasta la biopsia de 2 semanas. Por lo tanto, consideramos que se trata de un componente importante de la notificación de la citología urinaria, aunque necesita una mejor definición; esto subraya aún más la necesidad de unos criterios morfológicos más completos y revisados. Este estudio es en cierto modo similar al Sistema Bethesda de notificación de citopatología tiroidea, en el sentido de que proporciona el riesgo de malignidad para cada categoría diagnóstica como punto de referencia para el triaje de la gestión. Se trata de un valioso indicador de calidad para evaluar el rendimiento global de un grupo de citopatología. En esta época, en la que grandes estudios como el de Rosenthal et al9 han reavivado el interés por la citología de orina y han proporcionado criterios morfológicos más contrastados para el diagnóstico del carcinoma urotelial en la citología, junto con foros abiertos como el Sistema de París para la notificación de la citopatología urinaria, es imperativo y oportuno que los grandes centros terciarios como el nuestro también analicen y presenten datos pertinentes para ayudar a proporcionar puntos de referencia.