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DISCUSIÓN
Los pacientes con síndromes de deleción del 22q11.2, como los síndromes velocardiofacial, de Shprintzen y de DiGeorge, pueden presentar varias anomalías clínicas y diferentes grados de compromiso orgánico.12 Los síndromes recibieron el nombre del autor que describió por primera vez cada uno por separado. Posteriormente, con el avance de los métodos de diagnóstico en el campo de la genética, se descubrió que el cromosoma 22q11.2 estaba borrado en todos ellos. Actualmente se agrupan como «los síndromes de deleción 22q11.2» debido a las dificultades para elegir un único término.13
La deleción 22q11.2 es la deleción cromosómica humana más común, y su incidencia es de aproximadamente 1:3000 nacidos vivos.13 En este estudio, realizado en un hospital universitario y centro de referencia para la inmunodeficiencia primaria, el número de pacientes disponibles para su inclusión en el estudio fue reducido, lo que confirma la dificultad que tienen los médicos para diagnosticarla y determinar los fenotipos.
La distribución de la edad de los pacientes en esta serie corrobora la dificultad de diagnosticar la DGS: sólo el 28,5% de los pacientes eran menores de 4 años, y la mayoría eran mayores.
Actualmente se han descrito 180 signos y síntomas clínicos, como anomalías físicas y de comportamiento, pero los hallazgos típicos no se encuentran en todos los casos14. El fenotipo facial, aunque es fácilmente reconocible, puede ser sutil en algunos pacientes, y el crecimiento de la cara y la consiguiente acentuación de las anomalías se hacen más notables a medida que crecen. Los diagnósticos de DGS se basan en un conjunto de hallazgos clínicos o en la deleción 22q11.2, pero la deleción 22q11.2 sólo se investiga cuando hay signos que sugieren que el paciente puede tener el síndrome.
Durante la selección de pacientes en este estudio, la deleción 22q11.2 se detectó en todos los sujetos menos en uno. Este paciente, sin cardiopatía, tenía un paladar hendido grave que requirió varias cirugías correctoras, un pequeño número de linfocitos y un historial de hipocalcemia neonatal.
El diagnóstico se hace más difícil cuando un paciente con características clásicas de síndrome velocardiofacial o DGS no tiene evidencia de deleción por FISH. Una mutación puntual, que se ha descrito en unos pocos pacientes, podría estar presente en T-box 1 (TBX1).15 Esta mutación, una deleción que es demasiado pequeña para ser detectada por FISH estándar, o una causa no cromosómica 22 también puede estar asociada con las mismas manifestaciones clínicas que en el síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2.
Recientemente, se informó del uso de MLPA-HD (amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple con alta densidad)16 como una técnica que detecta cambios en el número de copias en 37 loci del síndrome velocardiofacial, el síndrome del ojo de gato y regiones más distales en 22q11 que han sido eliminadas. Con esta metodología se han detectado aberraciones cromosómicas 22 nuevas y variantes, además de las deleciones recurrentes comunes asociadas al síndrome de DiGeorge y al síndrome velocardiofacial. Algunos autores describieron pacientes con características fenotípicas relevantes en los que el cariotipo y el FISH eran normales. Sólo el MLPA con análisis de alta densidad puede detectar deleciones poco comunes y establecer el diagnóstico clínico de deleción 22q11.16,17
El Comité de Clasificación de Enfermedades de Inmunodeficiencia Primaria de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología7 propuso criterios para ayudar a establecer el diagnóstico de DGS. Estos criterios se refieren principalmente a los trastornos inmunológicos e incluyen el número de células T circulantes y las características clínicas más frecuentes, como el hipoparatiroidismo, la malformación conotruncal, las anomalías faciales y la deleción de los cromosomas 22q11.2 o 10p.
Oskarsdottir et al.18 realizaron un estudio retrospectivo con 100 pacientes que tenían DGS e informaron de los hallazgos clínicos de los pacientes diagnosticados antes y después de los 2 años de edad. La frecuencia de diagnósticos tardíos, también reportada en su estudio, según los grupos de edad fue: 26% en el período neonatal; 17% entre 2-5 años; 41% entre 6-12 años; y 16% en la adolescencia, es decir, entre 13-16 años. La edad media de diagnóstico fue de 6,7 años. La cardiopatía fue el hallazgo que con mayor frecuencia condujo al diagnóstico de DGS a cualquier edad, lo que fue similar a nuestros hallazgos. En los niños diagnosticados antes de los 2 años, las infecciones recurrentes y la hipoplasia tímica fueron los hallazgos más frecuentes, seguidos de la hipocalcemia. En el grupo que se diagnosticó más tarde, los signos y síntomas más importantes fueron las infecciones recurrentes, los defectos del paladar blando y el retraso en la adquisición del lenguaje. Las anomalías faciales fueron las menos frecuentes en los dos grupos, lo que confirma la observación de que estos cambios se establecen a lo largo de los años.18
La comparación de nuestros resultados con los hallazgos comunicados por Oskarsdottir18 reveló que sólo el 28% de los pacientes fueron diagnosticados antes de los cuatro años de edad, y que las malformaciones cardíacas fueron los hallazgos más prevalentes, aunque los defectos cardíacos no fueron el motivo de remisión a nuestra institución. Jiang et al. sugirieron que incluso las cardiopatías congénitas aisladas tienen una fuerte asociación con la DGS, y que la deleción 22q11.2 debería investigarse en estos casos.5
La frecuencia de malformaciones cardíacas en pacientes con DGS oscila entre el 49% y el 83%. Los defectos conotruncales son las cardiopatías más frecuentes, lo que sugiere que los pacientes pueden tener la tetralogía de Fallot. En los pacientes brasileños aquí descritos, la tetralogía de Fallot fue encontrada en el 50% de los pacientes, de acuerdo con los datos de la literatura.19,20 La deleción 22q11.2 debe ser investigada en todos los pacientes con malformaciones cardíacas, como tetralogía de Fallot, arco aórtico interrumpido, defectos septales y tronco arterioso. Esta es una de las razones por las que los centros de cardiología pediátrica, donde se realizan los diagnósticos más tempranos, suelen informar de series de casos.21,22 Esta práctica no parece ser habitual aún en nuestro país; el número de pacientes que se someten a cirugía cardíaca para corregir defectos conotruncales es significativo, el número de derivaciones a nuestro servicio es pequeño, y los informes de pacientes con DGS son aún escasos.
Nuestros pacientes eran de mayor edad, y las anomalías bucales, oculares y dentales, así como la percepción de alteraciones en el desarrollo del habla y la conducta, son más fácilmente perceptibles, como relata Butts.23 En los escolares, la baja estatura, los dedos largos, la cara alargada y la nariz de forma cilíndrica son suficientes para plantear la hipótesis de la DGS.
Los trastornos conductuales, neurológicos y psiquiátricos son frecuentes en este síndrome. Dos pacientes aquí descritos tenían síntomas de depresión y requerían medicación. Ambos pacientes se sometieron a psicoterapia; a pesar del tratamiento, siguen sin tener un buen rendimiento escolar y sus relaciones familiares son inadecuadas. Según algunos autores, estos pacientes deben ser seguidos durante mucho tiempo, porque la depresión y la ansiedad pueden preceder a la instauración de psicosis.24
Cuando se describió por primera vez, la DGS se caracterizaba por una inmunodeficiencia grave al nacer. No se prestó mucha atención a otras características clínicas. La aparición temprana de infecciones recurrentes debido a la inmunodeficiencia grave ya no es la principal característica clínica de la DGS, porque sólo los pacientes con DGS completa tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones. El número de linfocitos puede ser normal, y los trastornos inmunitarios pueden aparecer sólo en la edad adulta. En la actualidad, también son importantes otros signos y síntomas clínicos, como la hipocalcemia neonatal, el hipotiroidismo y los defectos conotruncales, incluso en ausencia de anomalías faciales o infecciones recurrentes.
Los bebés con DGS pueden tener dificultades para la lactancia debido a varios factores, como la hipotonía, los problemas cardíacos y la obstrucción de las vías respiratorias secundaria a las malformaciones de la mandíbula. Muchos casos no se detectan al nacer o en la infancia porque la DGS es una enfermedad progresiva y los signos clínicos pueden aparecer más tarde en la vida. Al menos el 30% de los pacientes no tienen defectos cardíacos, y muchas malformaciones cardíacas, como la aorta derecha, son anomalías «silenciosas» y no presentan signos o síntomas clínicos evidentes. Por lo tanto, el diagnóstico sólo se realiza si se lleva a cabo un estudio genético específico.14