Síndromes hipereosinofílicos
Los HES son trastornos crónicos de larga duración que se desarrollan en pacientes jóvenes o de mediana edad, lo que significa que las opciones terapéuticas deben tener en cuenta la toxicidad a largo plazo. Los corticosteroides y la hidroxicarbamida han sido las piedras angulares del tratamiento desde la definición del síndrome en 1975 , y el interferón alfa (IFN-α) se introdujo a principios de la década de 1990 sobre la base de varios estudios alentadores . Los médicos han expresado una fuerte necesidad de nuevas alternativas terapéuticas que se dirijan específicamente a los mecanismos moleculares subyacentes a la hipereosinofilia, causando al mismo tiempo el menor daño involuntario posible, dada la escasa tolerancia y los numerosos efectos secundarios de estos compuestos. Con la reciente descripción de la fusión F/P con actividad tirosina quinasa constitutiva en un subgrupo de pacientes, y la demostración de un aumento de la producción de IL-5 por parte de células T anormales en otros, las perspectivas terapéuticas han cambiado radicalmente en los últimos años.
HES asociada a F/P
Como se mencionó en el párrafo sobre el diagnóstico de las variantes de la enfermedad, el tratamiento óptimo de los pacientes depende de la realización de pruebas tempranas para el gen de fusión F/P. Existe un consenso general entre los expertos en la materia de que los pacientes en los que se detecta este reordenamiento cromosómico deben ser tratados con el inhibidor de la tirosina quinasa imatinib (Gleevec®) como terapia de primera línea . Se han publicado varios estudios clínicos que demuestran la sorprendente rapidez y potencia de sus efectos en esta población seleccionada de pacientes, y hasta la fecha no se ha notificado ningún caso de resistencia primaria a la molécula . La respuesta al tratamiento en términos de niveles de eosinófilos se produce en cuestión de días en la mayoría de los casos, y muchas manifestaciones clínicas pueden revertirse (incluyendo dermatitis, úlceras en las mucosas, enfermedad pulmonar restrictiva, afectación gastrointestinal, manifestaciones del sistema nervioso central, ciertas manifestaciones cardíacas, anemia, trombocitopenia y esplenomegalia). La dosis necesaria para inducir y mantener la remisión suele ser inferior (100 mg/día) a la de los pacientes con LMC (≥ 400 mg). La influencia del imatinib en las manifestaciones clínicas relacionadas con la afectación cardíaca del HES es variable, y algunos autores han informado de que la fibrosis endomiocárdica y la pérdida de función relacionada no son reversibles . La reversión de la patología de la médula ósea y la remisión molecular, un criterio de valoración importante cuando se trata de una enfermedad mediada por tirosina quinasas activadas constitutivamente, pueden lograrse en la mayoría de los pacientes con el gen de fusión F/P . En general, el imatinib utilizado en dosis eficaces para el HES se tolera bien, ya que la mayoría de los efectos secundarios, incluidos el edema, el dolor muscular y la fatiga, son dependientes de la dosis. Sin embargo, existe cierta preocupación respecto a los efectos adversos del imatinib sobre la función cardíaca. En primer lugar, unos pocos pacientes con HES F/P+ han desarrollado una insuficiencia cardíaca congestiva grave a los pocos días de iniciar el tratamiento, y se consideró que esto se debía a la liberación masiva de contenidos tóxicos de eosinófilos tras la muerte de eosinófilos inducida por imatinib . La administración rápida de corticosteroides ha demostrado ser eficaz para tratar esta preocupante complicación. Los autores han sugerido que se vigile estrechamente la función cardíaca antes y al comienzo del tratamiento, y que se realicen mediciones seriadas de la troponina T cardíaca para predecir este acontecimiento adverso potencialmente mortal. Los pacientes con niveles elevados antes de la terapia deben ser tratados preventivamente con corticosteroides unos días antes de iniciar el imatinib. En segundo lugar, un estudio reciente en el que se investigaron cardiomiocitos de pacientes con LMC tratados con imatinib (generalmente utilizado a dosis más altas que en los pacientes con HES) y que posteriormente desarrollaron una disfunción ventricular izquierda (tras una media de 7,2 meses de tratamiento), ha mostrado la presencia de verticilos de membrana y mitocondrias pleomórficas con cristas borradas. Los mecanismos que subyacen a la toxicidad de los miocitos inducida por imatinib se investigaron en ratones, en los que también se identificó a las mitocondrias como principal objetivo de este compuesto. Se demostró que la disminución de la energía debida a la disfunción mitocondrial era responsable de la cardiotoxicidad.
Se ha notificado una recaída de la hipereosinofilia durante el tratamiento con imatinib en dos pacientes F/P+, y se asoció con la aparición de una mutación puntual T674I en el sitio de unión al ATP de la fracción del PDGFRA, similar a la mutación T315I observada en pacientes con LMC que se vuelven refractarios al tratamiento . Se ha recomendado que la dosis de imatinib utilizada para los pacientes con HES F/P+ se ajuste para asegurar la remisión molecular, con el fin de disminuir el riesgo de resistencia adquirida al tratamiento . Se han probado varios inhibidores alternativos de la tirosina quinasa in vitro e in vivo (modelo murino de enfermedad asociada a F/P) para comprobar sus efectos sobre la actividad de F/P. Una molécula, el nilotinib (AMN107), es capaz de inhibir la actividad cinasa del F/P de tipo salvaje. Otros dos compuestos, el PKC412, que no está relacionado estructuralmente con el imatinib, y el sorafenib, son capaces de inhibir la actividad cinasa tanto del F/P de tipo salvaje como de su forma mutante T674I resistente al imatinib.
Aunque el imatinib se ha convertido claramente en el tratamiento de primera línea para los pacientes con la enfermedad asociada al F/P, el seguimiento global de los pacientes tratados es corto, y quedan varias preguntas sin responder. A saber, actualmente no está claro si el imatinib puede ser curativo para el HES, mediante la erradicación permanente del clon leucémico F/P+. Varios informes han demostrado que la interrupción de imatinib en pacientes F/P+ en remisión molecular, va seguida de la reaparición del defecto molecular en unos meses.
HES F/P-negativo
Hasta la fecha, no se ha alcanzado un consenso general sobre el algoritmo de tratamiento ideal para los pacientes con HES sin la fusión F/P. En general, los corticosteroides se administran como terapia de primera línea, comenzando con una dosis de 1 mg/kg/d o 60 mg de prednisona. Si se observa una respuesta, la prednisona se reduce cuidadosamente hasta la dosis más baja posible que mantenga los recuentos de eosinófilos y/o las manifestaciones clínicas bajo control, lo que define el nivel de corticosteroidodependencia. Dependiendo de la dosis de corticosteroides necesaria y de la tolerancia del paciente, los médicos suelen intentar reducir aún más la dosis introduciendo un agente ahorrador de corticosteroides. Si no se observa ninguna respuesta a los corticosteroides (es decir, resistencia a los corticosteroides), se justifica el tratamiento de segunda línea.
Los compuestos que se utilizan para ahorrar corticosteroides y con fines de segunda línea incluyen la hidroxicarbamida, el IFN-α y el imatinib. Estudios recientes indican que los anticuerpos monoclonales anti-IL-5 pueden representar una alternativa terapéutica interesante. Otros compuestos como la ciclosporina, la vincristina y los anticuerpos anti-CD52 (alemtuzumab) han demostrado ser útiles en algunos pacientes. Los datos disponibles sobre la administración de moléculas citotóxicas, como la ciclofosfamida, el metotrexato, el busulfán y el clorambucil, no son tan alentadores y actualmente no hay recomendaciones a favor de su uso en el HES. La elección de qué agente utilizar en un determinado paciente depende del clínico, y en los siguientes párrafos se revisan brevemente las características de las alternativas disponibles.
La hidroxicarbamida se ha utilizado ampliamente para el tratamiento del HES, generalmente a dosis entre 1 y 2 g/d . El efecto de la hidroxicarbamida sobre la eosinofilia es central, lo que significa que no cabe esperar una reducción de los niveles de eosinófilos antes de dos semanas tras el inicio del tratamiento. Se observan con frecuencia acontecimientos adversos, como toxicidad hematológica e intolerancia gastrointestinal. Los informes publicados sobre el tratamiento satisfactorio de la HES con hidroxicarbamida carecen de información clínica y diagnóstica detallada que permita especular sobre qué variantes de la enfermedad podrían beneficiarse del tratamiento. En teoría, este compuesto parecería más útil para tratar a pacientes con rasgos mieloproliferativos; sin embargo, redujo eficazmente los niveles de eosinófilos en un paciente con un clon CD3-CD4+. Algunos investigadores han combinado la hidroxicarbamida y el IFN-α con el fin de reducir las dosis individuales de cada compuesto, aumentando así la tolerancia general.
El interferón-α también se ha utilizado con éxito para el tratamiento del HES . Aunque se han utilizado regímenes de dosificación muy variables, parece que dosis de 1-2 millones de unidades/d son a menudo suficientes para controlar los niveles de eosinófilos. Pueden pasar semanas antes de que se observe una respuesta, lo que significa que pueden pasar meses antes de que se alcance una dosis efectiva estable. Los efectos secundarios más comunes son los síntomas gripales, que tienden a mejorar con el tiempo, la depresión, la fatiga y el aumento de las transaminasas hepáticas. Muchos de los pacientes que responden al IFN-α descritos en la literatura presentan una serie de características que sugieren una enfermedad mieloproliferativa, pero estos informes son anteriores a la descripción de la enfermedad asociada a F/P y a la L-HES. Se ha observado un efecto ahorrador de corticoides del IFN-α en dos de nuestros pacientes con clones CD3-CD4+, que podría estar relacionado con la inhibición de la producción de IL-5 y los efectos antiproliferativos. Sin embargo, estos resultados alentadores se ven cuestionados por la observación de que el IFN-α prolonga la supervivencia de las células CD3-CD4+ clonales in vitro al inhibir la apoptosis espontánea, por lo que podría proporcionar a estas células una ventaja selectiva . Dado el potencial maligno de las células T aberrantes asociadas a la HES-L, recomendaríamos evitar el IFN-α como monoterapia en este contexto, y preferiríamos combinarlo con corticosteroides.
En pacientes con HES F/P-negativo, el lugar de imatinib entre las opciones terapéuticas aún no ha sido definido. Varios investigadores han informado de respuestas a imatinib en una proporción variable de dichos pacientes, sugiriendo que un reordenamiento citogenético no identificado conduce a la adquisición de actividad tirosina quinasa autónoma sensible a imatinib. Hasta la fecha, no hay datos disponibles sobre posibles biomarcadores que ayuden a identificar a los pacientes F/P-negativos con enfermedad sensible a imatinib. Podría proponerse un ciclo corto de imatinib de 400 mg diarios a los pacientes con hallazgos clínicos y biológicos típicos de la enfermedad mieloproliferativa (véanse los enumerados anteriormente para «M-HES») y a los resistentes a la terapia con corticosteroides; la evidencia rápida de una respuesta hematológica sería alentadora para la prolongación del tratamiento. En una reciente revisión de 94 casos publicados de HES tratados con imatinib, se sugirió que la presencia de esplenomegalia o enfermedad pulmonar podría asociarse a una mayor probabilidad (89% y 96% respectivamente) de respuesta hematológica completa al imatinib . En contraste con los pacientes con enfermedad asociada a F/P, la respuesta de los pacientes F/P-negativos a imatinib es variable, y puede ser sólo transitoria en algunos casos, o puede requerir dosis más altas.
El reciente desarrollo de mAbs humanizados anti-IL-5, diseñados para dirigirse a los eosinófilos en los trastornos alérgicos interfiriendo con la ligadura de la IL-5 a la cadena α del IL-5R en su superficie, ha suscitado un considerable interés entre los investigadores que tratan el HES . Existe una fuerte justificación científica para el tratamiento de los pacientes con HES con mAb anti-IL-5, dada la especificidad de esta citoquina para el linaje de los eosinófilos, y la suposición de que el daño tisular en el HES está directamente relacionado con la presencia de eosinófilos activados. Inicialmente, se desarrollaron dos moléculas para uso intravenoso (mepolizumab de GlaxoSmithKline y anteriormente SCH55700 de Schering Plough) y se probaron en pacientes con HES, algunos de los cuales no respondían a los corticosteroides, en el marco de programas de uso compasivo. Se obtuvieron resultados alentadores, con un rápido descenso de los recuentos de eosinófilos en sangre poco después de la administración en la mayoría de los pacientes. Esto se asoció con una disminución de la degranulación de los eosinófilos, reflejada en la reducción de los niveles de proteína catiónica de los eosinófilos (PCE) en suero . En la mayoría de los casos, el éxito de la depleción de eosinófilos en sangre se asoció a la mejora de un amplio espectro de manifestaciones clínicas (incluyendo erupción cutánea, angioedema, úlceras en la mucosa, mialgia, artralgia, disfagia, vómitos, congestión nasal y poliposis), correlacionándose con reducciones significativas del número de eosinófilos en la piel y el esófago de los pacientes con dermatitis eosinofílica y esofagitis eosinofílica grave , respectivamente. Entre los pacientes que recibían corticosteroides antes de iniciar el tratamiento, varios pudieron reducirse o eliminarse tras las infusiones de mepolizumab, lo que respalda su uso como agente ahorrador de corticosteroides en la HES. La depleción de eosinófilos y la remisión clínica tras la administración de 750 mg de mepolizumab parece durar semanas o incluso meses en algunos casos, y dos pacientes con dermatitis eosinofílica han experimentado una remisión persistente (con un seguimiento de 17 meses en un caso) tras la interrupción del tratamiento . Estos estudios de casos compasivos individuales han sugerido que los pacientes con HES con diversos perfiles podrían beneficiarse del tratamiento con anti-IL-5, incluyendo a los que responden a los corticosteroides y a los que no responden, y a los pacientes tanto con enfermedad mieloproliferativa (incluyendo a un paciente en el que se demostró posteriormente el gen de fusión F/P ) como con posible enfermedad mediada por células T .
Aunque el SCH55700 ya no está disponible, recientemente se ha administrado mepolizumab a un gran número de pacientes con HES F/P-negativos que responden a corticosteroides en el marco de un ensayo clínico internacional multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (750 mg administrados por vía intravenosa cada 4 semanas) . Este estudio ha demostrado que mepolizumab permite ahorrar corticoides de forma eficaz en comparación con el placebo, manteniendo el control de la enfermedad, y es bien tolerado. Actualmente se está llevando a cabo un estudio de extensión abierto, en el que se aborda el intervalo óptimo de dosificación entre las infusiones de mepolizumab, así como los efectos secundarios a largo plazo asociados al propio tratamiento y la eosinopenia prolongada. Es de esperar que los análisis adicionales identifiquen biomarcadores que predigan la respuesta a la terapia con anti-IL-5.
Aunque los mAbs anti-IL-5 presentan un excelente perfil de seguridad con mínimos efectos secundarios, si es que hay alguno, se ha planteado cierta preocupación por la hipereosinofilia de rebote entre infusiones o tras el cese de la terapia. Un estudio en el que se utilizó el SCH55700 a dosis bajas (1 mg/kg) demostró que los niveles de IL-5 en suero aumentaron durante el tratamiento, y esto no pareció estar relacionado con un aumento de la producción de IL-5 por parte de los leucocitos de la sangre periférica; aún no se han aclarado los mecanismos que subyacen a la sobreproducción de IL-5 o a la disminución de su eliminación durante el tratamiento. Todavía se desconoce si se produce un fenómeno similar con mepolizumab, y se evaluará en el marco de los ensayos clínicos mencionados anteriormente.
Una interesante diana terapéutica en pacientes con L-HES es el antígeno CD52, que se expresa tanto en las células T como en los eosinófilos. En un informe reciente, alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52, demostró ser un tratamiento eficaz para un paciente con un subconjunto de células T CD3-CD4+, induciendo una rápida normalización de los niveles de eosinófilos y una remisión clínica.
Ciclosporina interfiere con las vías de señalización intracelular mediadas por el calcio e inhibe la translocación nuclear del factor de transcripción NF-AT, que es esencial para una serie de funciones de las células T, incluida la síntesis de citoquinas. La ciclosporina se utiliza clásicamente para el tratamiento de trastornos autoinmunes, al dirigirse a las células T. Algunos autores han informado del uso satisfactorio de la ciclosporina como agente ahorrador de corticosteroides en un número limitado de pacientes con HES. Dado el papel patogénico de las células T en el HES-L, y la dependencia de las células T CD3-CD4+ de la IL-2 para la proliferación y la producción de citoquinas, la ciclosporina u otros agentes que interfieren con las interacciones IL-2/IL-2R, pueden ser teóricamente útiles para esta variante del HES. Esto queda totalmente por evaluar.
La vincristina es un agente citotóxico que rara vez se utiliza para el manejo del HES. Puede resultar útil para reducir rápidamente la eosinofilia en pacientes con recuentos de eosinófilos extremadamente elevados (> 100 × 109/L), y se ha propuesto en algunos casos pediátricos que son refractarios a los regímenes terapéuticos clásicos . La dosis recomendada para adultos es de 1 a 2 mg por vía intravenosa.
Por último, los pacientes con HES que son refractarios a la terapia clásica y que presentan un daño de órganos finales progresivo que pone en peligro su vida pueden ser candidatos a un trasplante alogénico de células madre (TCP), tanto si dan positivo a la fusión F/P como si no. Obviamente, esta estrategia requiere una cuidadosa reflexión dada la morbilidad y mortalidad inherentes al procedimiento. Las indicaciones potenciales para el TPC pueden incluir a los pacientes con enfermedad asociada a F/P que no toleran o ya no responden a imatinib , y a los pacientes que inicialmente presentan L-HES y que desarrollan linfoma de células T periféricas, ya que la erradicación de las células T malignas no se consigue fácilmente con los regímenes quimioterapéuticos clásicos.
En general, el manejo de los pacientes con HES ha mejorado significativamente, especialmente desde la rápida iniciación de imatinib en los pacientes con enfermedad F/P+. En cuanto a la L-HES, ahora hay una mayor concienciación de que, a pesar de la presentación clínicamente «benigna» con una relativa preservación de los órganos finales, los pacientes deben ser vigilados estrechamente por el desarrollo de una malignidad de células T. Sin embargo, el cuadro molecular de la L-HES sigue siendo incompleto y no se han identificado objetivos moleculares específicos para el tratamiento, lo que significa que mientras tanto el tratamiento se basa en gran medida en los corticosteroides, con la eventual adición de agentes ahorradores de corticosteroides como el IFN-α. Entre las opciones interesantes para la investigación futura se encuentran el alemtuzumab, la fotoféresis extracorpórea y el efalizumab (J. Huss-Marp, observación personal).