Tikosyn

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

La dofetilida muestra una actividad antiarrítmica de clase III de Vaughan Williams. El mecanismo de acción es el bloqueo del canal iónico cardíaco que transporta el componente rápido de la corriente de potasio rectificadora retardada, IKr. A concentraciones que abarcan varios órdenes de magnitud, la dofetilida bloquea únicamente la IKr sin que se produzca un bloqueo relevante de las demás corrientes de potasio repolarizantes (por ejemplo, IKs, IK1 ). A concentraciones clínicamente relevantes, la dofetilida no tiene ningún efecto sobre los canales de sodio (asociados con el efecto de clase I), los receptores alfa adrenérgicos o los receptores beta adrenérgicos.

Electrofisiología

La dofetilida aumenta la duración del potencial de acción monofásico de forma predecible y dependiente de la concentración, principalmente debido al retraso de la repolarización. Este efecto, y el aumento relacionado del período refractario efectivo, se observa en las aurículas y los ventrículos tanto en los estudios de electrofisiología en reposo como en los de estimulación. El aumento del intervalo QT observado en el ECG de superficie es el resultado de la prolongación de los periodos refractarios efectivos y funcionales en el sistema de His-Purkinje y en los ventrículos.

La dofetilida no influyó en la velocidad de conducción cardíaca ni en la función del nódulo sinusal en una variedad de estudios en pacientes con o sin cardiopatía estructural. Esto es coherente con la falta de efecto de dofetilida sobre el intervalo PR y la anchura del QRS en pacientes con bloqueo cardíaco preexistente y/o síndrome del seno enfermo.

En los pacientes, dofetilida pone fin a las taquiarritmias reentrantes inducidas (por ejemplo, fibrilación/flutter auricular y taquicardia ventricular) y evita su reinducción. Dofetilida no aumenta la energía eléctrica necesaria para convertir la fibrilación ventricular inducida eléctricamente, y reduce significativamente el umbral de desfibrilación en pacientes con taquicardia ventricular y fibrilación ventricular sometidos a la implantación de un dispositivo desfibrilador cardioversor.

Efectos hemodinámicos

En los estudios hemodinámicos, dofetilida no tuvo ningún efecto sobre el gasto cardíaco, el índice cardíaco, el índice de volumen sistémico o la resistencia vascular sistémica en pacientes con taquicardia ventricular, insuficiencia cardíaca congestiva de leve a moderada o angina de pecho y fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal o baja. No hubo evidencia de un efecto inotrópico negativo relacionado con el tratamiento con dofetilida en pacientes con fibrilación auricular. No hubo un aumento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con disfunción ventricular izquierda significativa (véase Estudios clínicos, Seguridad en pacientes con cardiopatía estructural, Estudios DIAMOND). En el programa clÃnico general, la dofetilida no afectó a la presión arterial. La frecuencia cardiaca se redujo en 4⤻6 lpm en los estudios en pacientes.

Farmacocinética, general

Absorción y distribución

La biodisponibilidad oral de dofetilida es del >90%, con concentraciones plasmáticas máximas que se producen a las 2⤻3 horas aproximadamente en estado de ayuno. La biodisponibilidad oral no se ve afectada por los alimentos o los antiácidos. La vida media terminal de la dofetilida es de aproximadamente 10 horas; las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan en 2 a 3 días, con un índice de acumulación de 1,5 a 2,0. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. La unión a las proteÃnas plasmáticas de la dofetilida es del 60 al 70%, es independiente de la concentración plasmática y no se ve afectada por la insuficiencia renal. El volumen de distribución es de 3 L/kg.

Metabolismo y excreción

Aproximadamente el 80% de una dosis única de dofetilida se excreta en la orina, de la cual aproximadamente el 80% se excreta como dofetilida inalterada y el 20% restante consiste en metabolitos inactivos o mínimamente activos. La eliminación renal implica tanto la filtración glomerular como la secreción tubular activa (a través del sistema de transporte de cationes, un proceso que puede ser inhibido por cimetidina, trimetoprim, proclorperazina, megestrol, ketoconazol y dolutegravir). Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos muestran que la dofetilida puede ser metabolizada por el CYP3A4, pero tiene una baja afinidad por esta isoenzima. Los metabolitos se forman por N-dealquilación y N-oxidación. No hay metabolitos cuantificables que circulen en el plasma, pero se han identificado 5 metabolitos en la orina.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Deterioro renal

En voluntarios con diversos grados de deterioro renal y en pacientes con arritmias, el aclaramiento de dofetilida disminuye con la disminución del aclaramiento de creatinina. En consecuencia, y como se ha observado en los estudios clínicos, la vida media de dofetilida es más larga en los pacientes con aclaramientos de creatinina más bajos. Debido a que el aumento del intervalo QT y el riesgo de arritmias ventriculares están directamente relacionados con las concentraciones plasmáticas de dofetilida, el ajuste de la dosis basado en el aclaramiento de creatinina calculado es críticamente importante (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 mL/min) no fueron incluidos en los estudios clínicos o farmacocinéticos (ver CONTRAINDICACIONES).

Deterioro hepático

No hubo alteraciones clínicamente significativas en la farmacocinética de dofetilida en voluntarios con deterioro hepático de leve a moderado (Child-Pugh Clase A y B) en comparación con voluntarios sanos de la misma edad y peso. No se estudiaron los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con enfermedades cardíacas

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la concentración plasmática de dofetilida en pacientes con arritmias supraventriculares y ventriculares, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva son similares a las de los voluntarios sanos, después de ajustar la función renal.

Ancianos

Tras la corrección por la función renal, el aclaramiento de dofetilida no está relacionado con la edad.

Mujeres

Un análisis farmacocinético poblacional mostró que las mujeres tienen un aclaramiento oral de dofetilida aproximadamente un 12-18% menor que los hombres (niveles de dofetilida en plasma un 14-22% mayores), tras la corrección por peso y aclaramiento de creatinina. En las mujeres, al igual que en los hombres, la función renal fue el factor más importante que influyó en el aclaramiento de la dofetilida. En las voluntarias normales, el tratamiento hormonal sustitutivo (una combinación de estrógenos conjugados y medroxiprogesterona) no aumentó la exposición a la dofetilida.

Interacciones medicamentosas

(ver PRECAUCIONES)

Respuesta a la dosis y a la concentración para el aumento del intervalo QT

El aumento del intervalo QT está directamente relacionado con la dosis de dofetilida y la concentración plasmática. La figura 1 muestra que la relación en voluntarios normales entre las concentraciones plasmáticas de dofetilida y el cambio en el QTc es lineal, con una pendiente positiva de aproximadamente 15※25 mseg/(ng/mL) después de la primera dosis y de aproximadamente 10※15 mseg/(ng/mL) en el día 23 (lo que refleja un estado estable de la dosis). También se observó una relación lineal entre el aumento medio del QTc y la dosis de dofetilida en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes con cardiopatía isquémica y en pacientes con arritmias supraventriculares y ventriculares.

Figura 1: Relación media QTc-concentración en voluntarios jóvenes durante 24 días

Nota: El rango de concentraciones plasmáticas de dofetilida que se alcanza con la dosis de 500 mcg BID ajustada al aclaramiento de creatinina es de 1※3.5 ng/mL.

La relación entre la dosis, la eficacia y el aumento del QTc respecto al valor basal en estado estable para los dos estudios aleatorizados y controlados con placebo (descritos más adelante) se muestra en la Figura 2. Los estudios examinaron la eficacia de TIKOSYN en la conversión a ritmo sinusal y el mantenimiento del ritmo sinusal normal tras la conversión en pacientes con fibrilación/flutter auricular de >1 semana de duración. Como se muestra, tanto la probabilidad de que un paciente permanezca en ritmo sinusal a los seis meses como el cambio en el QTc respecto al valor basal en el estado estable de la dosis aumentaron de forma aproximadamente lineal con el aumento de la dosis de TIKOSYN. Obsérvese que en estos estudios, las dosis se modificaron según los resultados de la medición del aclaramiento de creatinina y la prolongación del QTc en el hospital.

Figura 2: Relación entre la dosis de TIKOSYN, el aumento del QTc y el mantenimiento de la NSR

Estudios clínicos

Fibrilación auricular crónica y/o aleteo auricular

Dos estudios aleatorios, paralelos, doble ciego, controlados con placebo y con respuesta a la dosis evaluaron la capacidad de TIKOSYN 1) para convertir a los pacientes con fibrilación o aleteo auricular (FA/AFl) de más de 1 semana de duración en ritmo sinusal normal (RNS) y 2) para mantener el RNS (retrasar el tiempo hasta la reaparición de la FA/AFl) después de la cardioversión eléctrica o inducida por fármacos. Se incluyó a un total de 996 pacientes con un historial de una semana a dos años de fibrilación o aleteo auricular. Ambos estudios asignaron aleatoriamente a los pacientes a un placebo o a dosis de TIKOSYN de 125 mcg, 250 mcg, 500 mcg o, en uno de los estudios, a un fármaco de comparación, administrado dos veces al día (estas dosis se redujeron en función del aclaramiento de creatinina calculado y, en uno de los estudios, del intervalo QT o QTc). Todos los pacientes iniciaron la terapia en un hospital en el que se monitorizó su ECG (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Los pacientes fueron excluidos de la participación si habían tenido un síncope en los últimos 6 meses, un bloqueo AV mayor de primer grado, un IM o una angina inestable en el plazo de 1 mes, una cirugía cardíaca en los últimos 2 meses, antecedentes de prolongación del intervalo QT o taquicardia ventricular polimórfica asociada al uso de fármacos antiarrítmicos, intervalo QT o QTc >440 mseg, creatinina sérica >2.5 mg/mL, enfermedades significativas de otros sistemas orgánicos; usaron cimetidina; o usaron fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT.

En ambos estudios se inscribieron mayoritariamente caucásicos (más del 90%), varones (más del 70%) y pacientes ≥65 años de edad (más del 50%). La mayoría (>90%) eran de clase funcional I o II de la NYHA. Aproximadamente la mitad tenía una cardiopatía estructural (incluyendo cardiopatía isquémica, miocardiopatías y valvulopatías) y cerca de la mitad eran hipertensos. Una proporción importante de pacientes recibía tratamiento concomitante, como digoxina (más del 60%), diuréticos (más del 20%) e inhibidores de la ECA (más del 30%). Alrededor del 90% estaban en tratamiento con anticoagulantes.

Las tasas de conversión aguda se muestran en la Tabla 1 para las dosis aleatorias (las dosis se ajustaron al aclaramiento de creatinina calculado y, en el Estudio 1, al intervalo QT o QTc). De los pacientes que se convirtieron farmacológicamente, aproximadamente el 70% se convirtió en un plazo de 24 a 36 horas.

Tabla 1: Conversión de la fibrilación auricular/flutter a ritmo sinusal normal

Los pacientes que no se convirtieron a NSR con la terapia aleatoria en un plazo de 48’72 horas fueron sometidos a cardioversión eléctrica. Aquellos pacientes que permanecieron en NSR después de la conversión en el hospital continuaron con la terapia aleatoria como pacientes externos (período de mantenimiento) hasta un año, a menos que experimentaran una recurrencia de fibrilación auricular/flutter auricular o se retiraran por otras razones.

La tabla 2 muestra, por dosis aleatoria, el porcentaje de pacientes a los 6 y 12 meses en ambos estudios que permanecieron en tratamiento en NSR y el porcentaje de pacientes que se retiraron debido a la recurrencia de FA/AFl o a eventos adversos.

Tabla 2: Estado de los pacientes a los 6 y 12 meses tras la aleatorización

La Tabla 3 y las Figuras 3 y 4 muestran, por dosis aleatoria, la eficacia de TIKOSYN en el mantenimiento de la RNS utilizando el análisis de Kaplan Meier, que muestra los pacientes que permanecen en tratamiento.

Tabla 3: P-Valores y mediana de tiempo (días) hasta la reaparición de FA/AFl

El tiempo medio hasta la reaparición de la FA/AFl no pudo estimarse con precisión para el grupo de tratamiento de 250 mcg BID en el Estudio 2 y los grupos de tratamiento de 500 mcg BID en los Estudios 1 y 2 porque TIKOSYN mantuvo >al 50% de los pacientes (51%, 58% y 66%, respectivamente) en NSR durante los 12 meses de duración de los estudios.

Figura 3: Mantenimiento del ritmo sinusal normal, régimen TIKOSYN frente a placebo (estudio 1)

Las estimaciones puntuales de las probabilidades de permanecer en ritmo sinusal a los 6 y 12 meses fueron del 62% y del 58%, respectivamente, para TIKOSYN 500 mcg BID; del 50% y del 37%, respectivamente, para TIKOSYN 250 mcg BID; y del 37%, y del 25%, respectivamente, para placebo.

Figura 4: Mantenimiento del ritmo sinusal normal, régimen de TIKOSYN frente a placebo (estudio 2). Placebo (Estudio 2)

Las estimaciones puntuales de las probabilidades de permanecer en ritmo sinusal a los 6 y 12 meses fueron del 71% y del 66%, respectivamente, para TIKOSYN 500 mcg BID; del 56% y del 51%, respectivamente, para TIKOSYN 250 mcg BID; y del 26% y del 21%, respectivamente, para placebo.

En ambos estudios, TIKOSYN dio lugar a un aumento relacionado con la dosis en el número de pacientes mantenidos en NSR en todos los periodos de tiempo y retrasó el tiempo de reaparición de la FA sostenida. Los datos agrupados de ambos estudios muestran que existe una relación positiva entre la probabilidad de permanecer en NSR, la dosis de TIKOSYN y el aumento del QTc (véase la Figura 2 en FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Respuesta a la dosis y a la concentración para el aumento del intervalo QT).

El análisis de los datos agrupados de los pacientes aleatorizados a una dosis de TIKOSYN de 500 mcg dos veces al día demostró que el mantenimiento de la RNS fue similar tanto en hombres como en mujeres, tanto en pacientes de <65 años como en pacientes ≥65 años de edad, y tanto en pacientes con aleteo auricular como diagnóstico primario como en aquellos con diagnóstico primario de fibrilación auricular.

Durante el periodo de inicio de la dosis en el hospital, al 23% de los pacientes de los estudios 1 y 2 se les ajustó la dosis a la baja en función de su aclaramiento de creatinina calculado, y al 3% se les redujo la dosis debido al aumento del intervalo QT o QTc. El aumento del intervalo QT o QTc condujo a la interrupción del tratamiento en el 3% de los pacientes.

Seguridad en pacientes con cardiopatía estructural: Estudios DIAMOND (The Danish Investigations Of Arrhythmia And Mortality On Dofetilide)

Los dos estudios DIAMOND fueron ensayos de 3 años de duración en los que se compararon los efectos de TIKOSYN y del placebo sobre la mortalidad y la morbilidad en pacientes con deterioro de la función ventricular izquierda (fracción de eyección ≤35%). Los pacientes fueron tratados durante al menos un año. Uno de los estudios se realizó en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de moderada a grave (60% de clase III o IV de la NYHA) (DIAMOND CHF) y el otro en pacientes con infarto de miocardio reciente (DIAMOND MI) (de los cuales el 40% tenía insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA). Ambos grupos presentaban un riesgo relativamente alto de muerte súbita. Los ensayos DIAMOND tenían por objeto determinar si TIKOSYN podía reducir ese riesgo. Los ensayos no demostraron una reducción de la mortalidad; sin embargo, proporcionan la seguridad de que, cuando se inicia con cuidado, en un entorno hospitalario o equivalente, TIKOSYN no aumentó la mortalidad en pacientes con cardiopatía estructural, un hallazgo importante porque otros antiarrítmicos han aumentado la mortalidad en poblaciones postinfarto. Por tanto, los ensayos DIAMOND aportan pruebas de un método de uso seguro de TIKOSYN en una población susceptible de sufrir arritmias ventriculares. Además, el subgrupo de pacientes con FA en los ensayos DIAMOND aporta más pruebas de seguridad en una población de pacientes con cardiopatía estructural que acompaña a la FA. Nótese, sin embargo, que a esta población con FA se le administró una dosis más baja (250 mcg BID) (ver Estudios clínicos, DIAMOND Pacientes con fibrilación auricular).

En ambos estudios DIAMOND, los pacientes fueron aleatorizados a 500 mcg BID de TIKOSYN, pero esto se redujo a 250 mcg BID si el aclaramiento de creatinina calculado era de 40 a 60 mL/min, si los pacientes tenían FA, o si se producía una prolongación del intervalo QT (>550 mseg o >20% de aumento con respecto al valor inicial) después de la dosis. Se produjeron reducciones de dosis por reducción del aclaramiento de creatinina calculado en el 47% y el 45% de los pacientes con ICC e IM de DIAMOND, respectivamente. Las reducciones de dosis por aumento del intervalo QT o QTc se produjeron en el 5% y el 7% de los pacientes con ICC e IM de DIAMOND, respectivamente. El aumento del intervalo QT o QTc (>550 mseg o >20% de aumento con respecto al valor basal) dio lugar a la interrupción del 1,8% de los pacientes en DIAMOND CHF y del 2,5% de los pacientes en DIAMOND MI.

En los estudios DIAMOND, todos los pacientes fueron hospitalizados durante al menos 3 días tras el inicio del tratamiento y monitorizados por telemetría. Se excluyeron los pacientes con QTc superior a 460 mseg, bloqueo AV de segundo o tercer grado (a menos que tuvieran marcapasos), frecuencia cardíaca en reposo <50 lpm, o historia previa de taquicardia ventricular polimórfica.

DIAMOND CHF estudió a 1.518 pacientes hospitalizados con ICC grave que tenían una función ventricular izquierda deteriorada confirmada (fracción de eyección ≤35%). Los pacientes recibieron una mediana de duración del tratamiento superior a un año. Hubo 311 muertes por todas las causas en los pacientes asignados al azar a TIKOSYN (n=762) y 317 muertes en los pacientes asignados al azar a placebo (n=756). La probabilidad de supervivencia al año fue del 73% (IC del 95%: 70% – 76%) en el grupo de TIKOSYN y del 72% (IC del 95%: 69% – 75%) en el grupo de placebo. Se observaron resultados similares para las muertes cardíacas y arrítmicas. La torsade de pointes se produjo en 25/762 pacientes (3,3%) que recibieron TIKOSYN. La mayoría de los casos (76%) se produjeron en los tres primeros días de la administración. En total, 437/762 (57%) de los pacientes que recibieron TIKOSYN y 459/756 (61%) que recibieron placebo requirieron hospitalización. De ellos, 229/762 (30%) de los pacientes con TIKOSYN y 290/756 (38%) con placebo requirieron hospitalización debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

DIAMOND MI estudió a 1510 pacientes hospitalizados con infarto de miocardio reciente (2※7 días) que habían confirmado un deterioro de la función ventricular izquierda (fracción de eyección ≤35%). Los pacientes recibieron una mediana de duración del tratamiento superior a un año. Hubo 230 muertes en los pacientes aleatorizados a TIKOSYN (n=749) y 243 muertes en los pacientes aleatorizados a placebo (n=761). La probabilidad de supervivencia al año fue del 79% (IC del 95%: 76% – 82%) en el grupo de TIKOSYN y del 77% (IC del 95%: 74% – 80%) en el grupo de placebo. La mortalidad cardíaca y arrítmica mostró un resultado similar. La torsade de pointes se produjo en 7/749 pacientes (0,9%) que recibieron TIKOSYN. De ellos, 4 casos se produjeron en los 3 primeros días de la dosis y 3 casos se produjeron entre el día 4 y la conclusión del estudio. En total, 371/749 (50%) de los pacientes que recibieron TIKOSYN y 419/761 (55%) que recibieron placebo requirieron hospitalización. De ellos, 200/749 (27%) de los pacientes con TIKOSYN y 205/761 (27%) con placebo requirieron hospitalización debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Pacientes de DIAMOND con fibrilación auricular (la subpoblación de DIAMOND AF). En los dos estudios DIAMOND había 506 pacientes que tenían fibrilación auricular (FA) al entrar en los estudios (249 aleatorizados a TIKOSYN y 257 aleatorizados a placebo). Los pacientes con FA de DIAMOND aleatorizados a TIKOSYN recibieron 250 mcg BID; el 65% de estos pacientes tenían una función renal alterada, por lo que 250 mcg BID representa la dosis que habrían recibido en los ensayos de FA, lo que daría una exposición al fármaco similar a la de una persona con función renal normal a la que se le administraran 500 mcg BID. En la subpoblación de FA de DIAMOND, hubo 111 muertes (45%) en los 249 pacientes del grupo de TIKOSYN y 116 muertes (45%) en los 257 pacientes del grupo de placebo. Las tasas de reingreso hospitalario por cualquier motivo fueron de 125/249 o 50% en el grupo de TIKOSYN y de 156/257 o 61% en el de placebo. De éstas, las tasas de reingreso por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca fueron 73/249 o 29% con TIKOSYN y 102/257 o 40% con placebo.

De los 506 pacientes de los estudios DIAMOND que tenían fibrilación o aleteo auricular al inicio, el 12% de los pacientes del grupo de TIKOSYN y el 2% de los pacientes del grupo de placebo se habían convertido a ritmo sinusal normal después de un mes. En aquellos pacientes convertidos a ritmo sinusal normal, el 79% del grupo de TIKOSYN y el 42% del grupo de placebo permanecieron en ritmo sinusal normal durante un año.

En los estudios DIAMOND, aunque la Torsade de Pointes se produjo con mayor frecuencia en los pacientes tratados con TIKOSYN (ver REACCIONES ADVERSAS), TIKOSYN, administrado con una hospitalización inicial de 3 días y con dosis modificadas para el aclaramiento de creatinina reducido y el aumento del intervalo QT, no se asoció con un exceso de riesgo de mortalidad en estas poblaciones con cardiopatía estructural en los estudios individuales o en un análisis de los estudios combinados. La presencia de fibrilación auricular no afectó al resultado.