Acétaminophène

Figure 1. L’hypothèse dominante sur le mécanisme d’action de l’acétaminophène. L’enzyme responsable de la synthèse des prostnoïdes a reçu plusieurs noms, dont celui de prostaglandine H2-synthase (PGHS), mais elle est aujourd’hui le plus souvent appelée cyclooxygénase (COX). Cette enzyme bifonctionnelle contient deux domaines catalytiques distincts qui sont responsables de la conversion de l’acide arachidonique en PGH2 : i) un domaine cyclooxyginase qui produit un intermédiaire peroxyde instable (PGG2), et ii) un domaine peroxydase (POX) contenant un groupe hème qui convertit l’intermédiaire instable en PGH2. Les expériences publiées par Boutaud et al (2002, 2010) et Aronoff et al (2009) indiquent que l’acétaminophène agit comme un cosubstrat de PGG2 & agent réducteur d’hème qui inhibe l’étape catalytique de la POX en convertissant son groupe hème en un état réduit inactif (comme illustré dans l’encadré, en bas à droite). Comme l’acétaminophène agit comme un agent réducteur d’hème, ses effets sont pratiquement abolis en présence de niveaux élevés d’hydroperoxydes lipidiques (comme les HETE inflammatoires) qui oxydent l’hème pour le ramener à son état actif. Par conséquent, l’acétaminophène est inefficace dans les tissus à forte teneur en peroxyde, comme dans les plaquettes ou les lymphocytes activés (par exemple, dans les états inflammatoires). Cependant, l’acétaminophène est efficace pour inhiber la synthèse des prostanoïdes dans les cellules endothéliales vasculaires et les neurones qui ont une faible tonalité basale de peroxyde, ce qui peut expliquer ses effets antipyrétiques et analgésiques (centraux).

• « Hypothèse cannabinoïde » :
  • Un métabolite de l’acétaminophène (AM404) inhibe la COX, et active à la fois les canaux TRP (transient receptor potential) et TRPV1 & TRPA1, des récepteurs impliqués dans la transmission de la douleur qui sont également sensibles aux cannabinoïdes (Hogestatt et al, 2005 ; Mallet et al, 2010).
• Ces hypothèses ne sont pas « mutuellement exclusives » et pourraient toutes deux être vraies. D’autres hypothèses sont également étudiées (Drahl, 2014)

Figure 2. Une vidéo YouTube de l’American Chemical Society publiée en juillet 2014 qui « se moque » de l’état de nos connaissances concernant le fonctionnement de l’acétaminophène. L’acétaminophène a été synthétisé pour la première fois en 1878, et est devenu un médicament en vente libre en 1960. Rien qu’en 2009, plus de 27 milliards de doses d’acétaminophène ont été vendues. Il peut faire baisser la fièvre, réduire les courbatures & douleurs, aider à soulager la toux. Mais il n’est PAS anti-inflammatoire. Comment fonctionne-t-il ? Il existe de multiples hypothèses fondées sur des années de recherche, et tout le monde ne croit pas que nous avons la réponse à cette question (Drahl, 2014).

• Indications :
  • L’acétaminophène a des effets antipyrétiques & analgésiques, mais a peu d’effet sur les plaquettes ou l’inflammation (Boutaud et al, 2002 ; Aronoff et al, 2009 ; Furst et al, 2015).
  • les douleurs légères à modérées telles que les maux de tête, les myalgies, les douleurs post-partum et d’autres circonstances dans lesquelles l’aspirine est également un analgésique efficace.
  • Il s’agit d’un médicament de choix pour le traitement de la douleur & fièvre chez les patients allergiques à l’aspirine, lorsque les salicylés sont mal tolérés, chez les patients souffrant de troubles de la coagulation, d’antécédents d’ulcères gastro-duodénaux et chez les patients chez qui le bronchospasme est précipité par l’aspirine.
  • L’acétaminophène est préféré à l’aspirine pour le traitement de la douleur/fièvre chez les enfants atteints d’infections virales.
Pharmacocinétique :
• Bien absorbé par voie orale, l’absorption étant liée à la vitesse de vidange gastrique. Le pic sanguin est généralement atteint en 30 à 60 minutes.
• La demi-vie de l’acétaminophène est de 2 à 3 heures. En cas de doses toxiques ou de maladie du foie, la demi-vie peut être multipliée par deux ou plus.
• L’acétaminophène est partiellement métabolisé par des enzymes microsomales hépatiques et converti en sulfate et glucuronide d’acétaminophène, qui sont inactifs. Moins de 5 % est excrété sous forme inchangée. Un métabolite mineur mais très actif (N-acétyl-p-benzoquinone)(NAPQI) est important à fortes doses en raison de sa toxicité pour le foie et les reins.
• Effets secondaires :
  • A des doses thérapeutiques, une légère augmentation réversible des enzymes hépatiques peut parfois survenir en l’absence d’ictère. Avec des doses plus importantes, on observe des vertiges, une excitation et une désorientation.
  • L’ingestion de 15 g d’acétaminophène peut être fatale, le décès étant causé par une hépatotoxicité sévère avec nécrose centrolobulaire, parfois associée à une nécrose tubulaire rénale aiguë.
  • Les premiers symptômes de l’atteinte hépatique sont : nausées, vomissements, diarrhée & douleurs abdominales.
  • La toxicité est traitée par un traitement de soutien et la N-acétylcystéine pour neutraliser les métabolites toxiques. Les signes cliniques et de laboratoire de la toxicité hépatique peuvent ne pas être apparents avant 48 à 72 heures après l’ingestion.
• Notes :
  • L’acétaminophène est égal à l’aspirine en efficacité analgésique et antipyrétique, mais en diffère par l’absence de propriétés anti-inflammatoires
  • Il n’affecte pas les taux d’acide urique et n’a pas de propriétés inhibitrices des plaquettes
  • Notez que l’acétaminophène n’est pas un AINS
• Groupe Pharmwiki :AINS, DMARDs, Rx de l’arthrite & Goutte
• Prononciation : :acetaminophen.mp3a seet oh MIN oh fen

• • Aronoff DM et al (2009) : New insights into the mechanism of action of acetaminophen : Its clinical pharmacologic characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases. Pharmacologie clinique & Thérapeutique. 79:9-19. DOI : 10.1016/j.clpt.2005.09.009
  • Boutaud O et al (2002) : Déterminants de la spécificité cellulaire de l’acétaminophène comme inhibiteur des prostaglandines H2 synthases. Proc Natl Acad Sci 99(10) : 7130-7135. doi 10.1073 pnas.102588199
  • Boutaud O et al (2010) : L’acétaminophène inhibe la peroxydation lipidique catalysée par les hémoprotéines et atténue l’insuffisance rénale induite par la rhabdomyolyse. Proc Natl Acad Sci 107(6):2699-2704. doi : 10.1073/pnas.0910174107
  • Drahl C (2014) : Comment fonctionne l’acétaminophène ? Les chercheurs ne sont toujours pas sûrs. Nouvelles du génie chimique &. 92(29):31-32.
  • Furst DE, et al (2015) : Anti-inflammatoires non stéroïdiens, antirhumatismaux modificateurs de la maladie, analgésiques non opioïdes, & Médicaments utilisés dans la goutte (chapitre 36). In : Pharmacologie fondamentale et clinique. 13e édition. Katzung BG, Trevor AJ (éditeurs). McGraw-Hill / Lange. (Accès-Médecine).
  • Hogestatt ED et al (2005) : Conversion de l’acétaminophène en la N-acylphénolamine bioactive AM404 via la conjugaison de l’acide arachidonique dépendante de la Fatty Acid Amide Hydrolase dans le système nerveux. J Biol Chem 280(36) : 31405-31412. DOI : 10.1074/jbc.M501489200
  • Mallet C et al (2010) : TRPV1 dans le cerveau est impliqué dans l’antinociception induite par l’acétaminophène. PLoS One 2010, DOI : 10.1371/journal.pone.0012748