Acetaminophène

Propriétés chimiques de l’acétaminophène, utilisations, production

Analgésique antipyrétique

Le nom chimiacal du 4-acétaminophène est N-(4-hydroxy phényl) acétamide et le nom commercial est paracétamol appartenant aux analgésiques antipyrétiques acétanilides. Il a été synthétisé par Morse en 1878 et utilisé pour la première fois en clinique par VonMering en 1893. Il est en vente libre aux États-Unis depuis 1955 et notre pays a commencé à le produire à la fin des années 1950. Le 4-acétaminophène est un cristallin blanc ou une poudre cristalline en apparence avec un point de fusion de 168℃ à 172℃, inodore, un goût légèrement amer, librement soluble dans l’eau chaude ou l’éthanol, dissous dans l’acétone, pratiquement insoluble dans l’eau froide et l’éther de pétrole. Il est stable au-dessous de 45℃ mais sera hydrolysé en p-aminophénol lorsqu’il est exposé à l’air humide, puis oxydé davantage. Les grades de couleur progressivement de rose à brun puis à noir, donc il doit être scellé et stocké dans un endroit frais et sec.
4-Acetamidophenol a l’activité antipyrétique en inhibant la synthèse des prostaglandines de thermorégulation hypothalamique et sa force de l’effet antipyrétique est similaire à l’aspirine. D’autre part, le 4-Acetamidophenol peut produire un effet analgésique en inhibant la synthèse des prostaglandines dans le système nerveux central et en bloquant les impulsions des terminaisons nerveuses nociceptives, mais plus faiblement que l’aspirine. Par rapport à l’aspirine, le 4-acétamidophénol présente une irritation mineure, peu de réactions allergiques et d’autres avantages. Son effet antipyrétique et analgésique est similaire à celui de la phénacétine, et l’utilisation du 4-acétaminophène augmente en raison de la limitation ou de l’interdiction d’utiliser la phénacétine dans de nombreux pays.
En clinique, il est principalement utilisé pour la fièvre et les maux de tête causés par le froid et pour soulager les douleurs légères à modérées comme les douleurs articulaires, les douleurs musculaires, les névralgies, les migraines, les dysménorrhées, les douleurs cancéreuses, l’analgésie postopératoire, etc. Il peut être utilisé pour les patients allergiques à l’aspirine, intolérants à l’aspirine ou inadaptés à l’aspirine, comme les patients atteints de varicelle, d’hémophilie et d’autres maladies hémorragiques (y compris les patients sous traitement anticoagulant), ainsi que les patients souffrant d’un léger ulcère gastroduodénal et d’une gastrite. En outre, il peut également être utilisé pour la synthèse du benorylate et utilisé comme intermédiaires de synthèse asymétriques, produits chimiques photographiques et stabilisateur de peroxyde d’hydrogène.

Propriété chimique

Obtenir une cristallisation prismatique à partir de l’éthanol. Point de fusion 169-171℃, densité relative 1,293(21/4℃). Soluble dans l’éthanol, l’acétone et l’eau chaude, difficile à dissoudre dans l’eau, insoluble dans l’éther de pétrole et le benzène. Inodore, amer. La valeur du pH de la solution aqueuse saturée est de 5,5-6,5.

Actions pharmacologiques

L’acétaminophène est utilisé comme analgésique antipyrétique. Il a l’activité antipyrétique par le biais de la vasodilatation périphérique médiée et la transpiration causée par l’inhibition de la cyclooxygénase qui inhibe sélectivement la synthèse des prostaglandines de thermorégulation hypothalamique, et sa force de l’effet antipyrétique est similaire à l’aspirine. En tant qu’analgésique périphérique, il peut produire un effet analgésique en inhibant la synthèse et la libération des prostaglandines et en augmentant le seuil de la douleur. Cependant, son action est plus faible que celle de l’aspirine et il n’est efficace que pour les douleurs légères à modérées. Il n’y a pas d’effet anti-inflammatoire évident.

Pharmacocinétique

L’absorption orale est rapide et complète, et l’heure du pic survient 0,5～2h plus tard. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 25%～50%. Ce produit est distribué de manière égale dans l’organisme, 90%～95% sont métabolisés dans le foie et principalement excrétés par le rein en se combinant avec l’acide glucuronique et environ 3% sortent de l’organisme sous forme inchangée dans l’urine en 24h. Sa demi-vie (t1/2) est de 1～4h (moyenne 2h). En cas d’insuffisance rénale, le t1/2 n’est pas affecté, mais le t1/2 des patients souffrant d’insuffisance hépatique, des nouveau-nés ou des patients âgés peut augmenter et le t1/2 des enfants peut diminuer. Il peut être sécrété par le lait.

Méthode de préparation

1. Utilisation du nitrobenzène comme matière première
En présence d’acide sulfurique concentré et de chlorure de seize alkyl méthyl ammonium, le nitrobenzène est transformé en p-Aminophénol par hydrogénation catalytique avec Pd/C comme catalyseur. Le p-acétaminophène est synthétisé par acétylation en une étape sans séparation et le rendement est de 64,3%. La réaction est la suivante :

2. Utilisation du paranitrophénol comme matière première
Avec le paracétamol comme matière première et Pd/C comme catalyseur, le paracétamol est synthétisé par hydroacylation sur une méthode en une étape. Le solvant optimal est l’acide acétique dont le dosage est de 2 à 5 fois celui du paranitrophénol et le rendement du paracétamol est de 95%. Lorsque Pd-La/C est utilisé comme catalyseur à la place, le rendement peut atteindre 97%. La réaction est la suivante :

3. Utilisation du p-aminophénol comme matière première
Dans ces conditions d’utilisation du p-aminophénol et de l’anhydride acétique comme matières premières, de la poudre de zinc comme antioxydant, du charbon actif comme agent décolorant et de l’acide acétique dilué comme milieu réactionnel, le paracétamol est synthétisé par la technologie d’irradiation par micro-ondes et le rendement atteint 81,2%. La réaction est la suivante :

4. Utilisation de la p-Hydroxyacétophénone comme matière première
D’abord, on oxime la p-Hydroxyacétophénone et ensuite on la réarrange pour obtenir le paracétamol au moyen de Beckmann. Selon cette méthode, le rendement de l’oxime de 4-hydroxyacétophénone obtenu par oximation de la p-Hydroxyacétophénone est de 93,5%. Ensuite, nous utilisons le tamis moléculaire Hβ comme catalyseur et l’acétone comme solvant pour obtenir l’acétaminophène par réarrangement et le rendement est de 81,2 %. Dans la réaction de réarrangement, l’acétone est utilisée comme solvant et le tamis moléculaire Al-MCM-41 est utilisé comme catalyseur. Le rendement est le plus élevé lorsque la teneur en acide phosphorique dans le catalyseur est de 30%. La réaction est la suivante :

5. Utilisation du phénol comme matière première
Le phénol est utilisé comme matière première et synthétise le paracétamol après acétylation, réarrangement de Fries, oxime et réarrangement de Beckmann. Les rendements sont de 82%, 68,6%, 50,5%,
respectivement. La réaction est la suivante :

Utilisation et posologie

Utilisation
Ce produit est un antipyrétique et un analgésique dont la dénomination commune internationale est Paracétamol. Il s’agit du médicament analgésique-antipyrétique non inflammatoire le plus courant, sans action anti-inflammatoire et anti-rhumatismale. Son effet antipyrétique est similaire à celui de l’aspirine, mais son effet analgésique est faible. C’est le meilleur de la race des médicaments acétanilides. Le produit est particulièrement adapté aux patients qui ne peuvent pas utiliser de médicaments à base d’acides carboxyliques. Il est utilisé pour le rhume et les maux de dents. L’acétaminophène est également utilisé comme intermédiaire de synthèse organique, stabilisateur du peroxyde d’hydrogène, produits chimiques photographiques.
Dosage
1. Voie orale (1) Comprimés de paracétamol ou gélules de paracétamol : les adultes prennent 300～600mg à la fois et 3～4 fois par jour selon les besoins. La dose quotidienne ne doit pas être supérieure à 2g. Le traitement de la défervescence est généralement inférieur à 3 jours et l’administration du soulagement de la douleur dure moins de 10 jours. Les enfants prennent 10～15mg/kg toutes les 4～ 6 heures. La posologie des enfants de moins de 12 ans ne dépasse pas 5 fois par jour, soit une cure de 5 jours au maximum. Ce produit ne doit pas être pris pendant une longue période.

2. Comprimés dispersibles : Lors de la prise des comprimés, les disperser dans une dispersion d’eau chaude. La quantité couramment utilisée des enfants est de 10～15mg/kg toutes les 4～ 6 heures. La posologie des enfants de moins de 12 ans ne dépasse pas 5 fois par jour, soit une cure de cinq jours au maximum. Les enfants de moins de 3 ans réduisent la quantité.

Application dans des maladies particulières

Dans l’arthrose：

• L’acétaminophène est recommandé par l’ACR comme traitement médicamenteux de première intention pour la gestion de la douleur de l’arthrose. La dose est de 325 à 650 mg toutes les 4 à 6 heures de manière programmée (dose maximale de 4 g/jour ; maximum de 2 g/jour en cas de consommation chronique d’alcool ou de maladie hépatique sous-jacente). Un soulagement comparable de la douleur légère à modérée de l’arthrose a été démontré pour l’acétaminophène (2,6 à 4 g/jour) par rapport à l’aspirine (650 mg quatre fois par jour), l’ibuprofène (1 200 ou 2 400 mg par jour) et le naproxène (750 mg par jour). Cependant, certains patients répondent mieux aux AINS.
• L’acétaminophène est généralement bien toléré, mais une hépatotoxicité potentiellement fatale en cas de surdosage est bien documentée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’une maladie du foie et ceux qui abusent chroniquement de l’alcool. Les consommateurs chroniques d’alcool (trois verres ou plus par jour) doivent être avertis d’un risque accru de lésions hépatiques ou d’hémorragie gastro-intestinale avec l’acétaminophène. Les autres personnes ne semblent pas présenter un risque accru de saignement GI. La toxicité rénale est moins fréquente qu’avec les AINS.

Réaction indésirable

1. Réactions allergiques : Ce produit a moins et de légers effets secondaires un traitement de dose, sauf pour les éruptions cutanées occasionnelles, l’urticaire et d’autres réactions allergiques. La méthémoglobinémie peut se produire dans quelques cas.
2. dommages hépatorénaux : Un grand nombre d’utilisation à long terme, les dommages hépatorénales et la thrombocytopénie peut se produire, même la jaunisse, l’oligurie, l’hépatite aiguë grave, qui pourrait conduire à un coma, et la mort. L’utilisation à haute dose peut provoquer des nausées, des vomissements, des douleurs d’estomac, des crampes d’estomac, de la diarrhée, de l’anorexie, des sueurs, etc.
3. Pour les enfants de moins de 3 ans, le développement de la fonction hépatique et rénale n’est pas mature avec une mauvaise détoxification et une fonction excrétrice, ils doivent donc essayer d’éviter d’utiliser ce produit. En outre, les patients souffrant d’insuffisance hépatique et rénale et les femmes enceintes doivent utiliser ce produit avec précaution. Les utilisateurs de médicaments à long terme doivent régulièrement vérifier la fonction rénale et l’hémogramme.

Tabou

Il est contre-indiqué chez les patients allergiques au produit et chez les patients présentant une insuffisance grave de la fonction hépatique et rénale.

Notes

• Les allergies sont désactivées. Les patients allergiques à l’aspirine ne présentent généralement pas de réactions allergiques. Cependant, il a été signalé qu’un petit nombre de patients souffrant d’asthme causé par une sensibilité à l’aspirine peuvent avoir un épisode de bronchospasme après avoir pris des médicaments.
• Ce produit peut augmenter le risque de toxicité hépatique lorsque les patients souffrent d’une intoxication alcoolique, d’une maladie du foie ou d’une hépatite virale, il doit donc être utilisé avec prudence. Les patients souffrant d’insuffisance rénale prennent régulièrement beaucoup de produits, ce qui entraîne un risque accru de toxicité rénale, ils doivent donc être prudents. Il est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance grave de la fonction hépatique et rénale.
• Lorsqu’on prend le médicament pour la douleur, il n’est pas permis de le prendre pendant plus de 40 jours consécutifs. Les traitements antipyrétiques ne doivent pas dépasser 3 jours, sauf avis contraire des médecins. Après avoir pris ce produit, les patients doivent immédiatement arrêter de prendre le médicament lorsque des symptômes d’érythème ou d’œdème apparaissent. Ce produit est uniquement un médicament pour le traitement symptomatique, il est nécessaire de prendre d’autres traitements pour soulager les raisons de la douleur ou de la fièvre en même temps lors de la prise.
• Ce produit peut passer à travers le placenta et être sécrété dans le lait, il est donc déconseillé aux femmes enceintes et aux femmes allaitantes de l’utiliser. Pour les enfants de moins de 3 ans, le développement de la fonction hépatique et rénale n’est pas mature avec une mauvaise détoxification et fonction excrétrice, ils doivent donc essayer d’éviter d’utiliser ce produit. En raison du déclin du développement des fonctions hépatiques et rénales, la t1/2 des patients âgés peut augmenter et entraîner facilement des effets indésirables. Les patients devraient prendre avec prudence ou prendre une plus petite quantité d’utilisation de manière appropriée.
• Les interférences du diagnostic : ① Mesure du glucose, des valeurs faussement basses sont mesurées par les méthodes glucose oxydase/peroxydase, mais aucun effet ne se produit lorsqu’elles sont mesurées par les méthodes hexokinase /6-déshydrogénase ; ② Dosages de l’acide urique du sérum, des valeurs faussement élevées sont mesurées par la méthode de l’acide phosphotungstique ; ③ Dosage de l’acide 5-hydroxyindoleacétique urinaire (5-HIAA), des résultats faussement positifs sont obtenus lors d’un test de dépistage avec le réactif nitroso naphtol, mais le test quantitatif n’est pas affecté ; ④Les tests de la fonction hépatique, le temps de prothrombine, la bilirubine sérique, la déshydrogénase lactique et l’aminotransférase sérique peuvent être augmentés en raison de doses élevées ou d’une utilisation à long terme.
• En cas de dosage important, favoriser les vomissements en temps opportun et donner des antagonistes nommés N-acétylcystéine (140mg/kg par voie orale au début, puis 70mg/kg, prendre 1 fois toutes les 4h, 17 fois ; elle peut être administrée par voie intraveineuse en cas de gravité, le médicament peut être dissous dans une injection de glucose à 5% de 200 ml et utilisé par perfusion intraveineuse) ou prendre de la méthionine par voie orale, qui a un effet protecteur sur le foie. Ne pas donner de charbon actif, car il peut affecter l’absorption des médicaments. L’antagoniste doit être appliqué le plus tôt possible, car l’effet est satisfaisant en 12 h mais l’effet s’aggrave sur 24 h. Lors du traitement, il est préférable de surveiller la concentration sanguine et de donner d’autres thérapies, comme l’hémodialyse ou l’hémofiltration.

Interactions médicamenteuses

• Pour les patients ayant une ingestion chronique d’alcool ou d’autres inducteurs des enzymes hépatiques, en particulier les barbituriques ou les anticonvulsivants, lors d’une utilisation à long terme ou à grande échelle de ce produit, ils peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité hépatique.
• Lorsqu’il est associé au chloramphénicol, ce produit peut prolonger ce dernier t1/2 et renforcer sa toxicité.
• Lorsqu’il est associé à des médicaments anticoagulants, ce produit peut augmenter l’effet anticoagulant. Il est donc nécessaire d’ajuster la posologie des médicaments anticoagulants.
• Lorsque l’on associe à long terme de grandes quantités de 4-acétamidophénol avec de l’aspirine ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, cela augmente le risque de toxicité rénale.
• Lorsque l’on associe ce produit avec un médicament antiviral, la zidovudine, cela peut augmenter la toxicité. Nous devrions éviter de l’utiliser en même temps.

Point de soins infirmiers d’administration

• Infirmière selon les principes généraux des médicaments analgésiques-antipyrétiques.
• Le soignant devrait exhorter le patient à faire attention aux choses suivantes pendant la période de médication : ①Ne pas boire, la boisson pouvant aggraver la toxicité hépatique de ce produit ; ②Boire beaucoup d’eau pour réduire la concentration du médicament dans les tubules rénaux et réduire la survenue de la  » néphropathie analgésique  » ; ③Lors de la prise de chips à mâcher, les mâcher ; ④Ne pas utiliser sans autorisation d’autres AINS ou une préparation composée contenant des AINS en même temps pour éviter d’augmenter la toxicité rénale.
• Dans une intoxication causée par ce produit, nous devons donner aux patients des antagonistes oraux, de l’acétylcystéine (Tan Yijing) dès que possible, et non du charbon actif oral, car ce dernier peut affecter l’absorption des antagonistes. La dose initiale d’acétylcystéine est de 140 mg/kg, ajouter 70 mg/kg toutes les 4 heures, soit 17 fois au total. Prise : configurer l’acétylcystéine en solution à 5% ou l’ajouter dans des boissons triples et prendre après avoir bien agité pour éviter les odeurs fétides et les irritations. En cas d’apparition de vomissements dans l’heure qui suit la prise du médicament, réapprovisionner, si nécessaire, par voie nasale ou rectale. Dans les cas graves, le médicament peut être dissous dans une injection de glucose à 5% de 200 ml et utilisé par perfusion intraveineuse. L’antagoniste doit être appliqué le plus tôt possible, car l’effet est satisfaisant en 12 h, mais l’effet est pire sur 24 h. Dans le traitement, il est préférable de surveiller la concentration sanguine et de donner d’autres thérapies, telles que l’hémodialyse ou l’hémofiltration.

Utilisation

Intermédiaires de synthèse organique, stabilisateur du peroxyde d’hydrogène, produits chimiques photographiques, médicaments analgésiques-antipyrétiques non anti-inflammatoires.

Production

Produit par acétylation du p-aminophénol.
Méthode 1 : ajouter du p-aminophénol dans de l’acide acétique dilué, puis ajouter de l’acide acétique glacial, chauffer jusqu’à 150℃et réagir pendant 7h, ajouter de l’anhydride acétique et réagir pendant 2h, vérifier le point final et refroidir à 25℃ après l’acceptation, agiter et filtrer, eau jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de saveur d’acide acétique, sécher pour obtenir des produits bruts.
Méthode 2 : distiller du p-aminophénol, de l’acide acétique et de l’acide industriel contenant plus de 50% d’acide ensemble, la vitesse de distillation de l’acide dilué pour est de 1/10 du distillat total en une heure, vérifier le résidu de p-aminophénol moins de 2,5% d’aminophénol par inspection par échantillonnage lorsque la température intérieure s’élève jusqu’à 130℃, ajouter de l’acide dilué (contenu de plus de 50%), refroidir pour obtenir la cristallisation. Après agitation et filtration, utiliser d’abord une petite quantité d’acide dilué pour laver, puis utiliser un grand nombre d’eau jusqu’à ce que le filtrat soit presque incolore pour obtenir des produits bruts. Le rendement de la méthode 1 est de 90%, mais le rendement de la méthode 2 est de 90-95%. Méthodes de raffinage : ajouter le produit brut lorsque l’eau est chauffée jusqu’à l’ébullition. Chauffer jusqu’à la dissolution totale, ajouter du charbon actif trempé dans l’eau, utiliser de l’acide acétique dilué pour ajuster jusqu’à pH=4.2-4.6, faire bouillir pendant 10min. Filtre presse, ajouter une petite quantité de bisulfite de sodium dans le filtrat. Refroidir à moins de 20℃, séparer les cristaux. Après agitation et filtration, laver et sécher pour obtenir des principes actifs, des produits finis de paracétamol.
Les autres méthodes de production sont les suivantes :
(1) le p-nitrophénol est réduit par le zinc dans l’acide acétique, et l’acétaminophène est obtenu par acétylation en même temps ;
(2) mettre l’hydrazone générée à partir de la p-hydroxyacétophénone dans une solution acide contenant de l’acide sulfurique, puis ajouter du nitrite de sodium pour obtenir l’acétaminophène par renversement.

Description

L’acétaminophène diffère des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens décrits en ce qu’il est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires et antirhumatismales. Il a été récemment démontré que l’acétaminophène, comme l’aspirine, inhibe l’action de la cyclo-oxygénase dans le cerveau et qu’il est encore plus puissant que l’aspirine. En revanche, le mécanisme d’action analgésique de l’acétaminophène n’est pas totalement clair, car il agit peu sur la cyclooxygénase périphérique.

Propriétés chimiques

Solide blanc

Originator

Trigesic ,Squibb ,US ,1950

Uses

Analgésique ; antipyrétique

Uses

anti-infectieux

Uses

agent dispersant dans le comptage par scintillation liquide

Uses

fabrication de colorants azoïques, produits chimiques photographiques.

Usages

L’acétaminophène est largement utilisé comme analgésique et agent réducteur de fièvre. L’acétaminophène est conçu pour une analgésie modérée. Il est également efficace comme l’aspirine et est utilisé dans l’analgésie pour les maux de tête (de la douleur faible à modérée), les myalgies, les arthralgies, les douleurs chroniques, pour les douleurs oncologiques et postopératoires, etc.

Indications

L’acétaminophène (Tylenol) est un antipyrétique et un analgésique efficace et bien toléré aux doses thérapeutiques. Il n’a qu’une faible activité anti-inflammatoire ; il n’est donc pas utile dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres affections inflammatoires.

Procédé de fabrication

Environ 250 ml d’un mélange réactionnel obtenu par la réduction électrolytique dunitrobenzène dans une solution d’acide sulfurique et contenant environ 23 grammes de paminophénolpar dosage sont neutralisés pendant à une température de 60°C à 65°C,à un pH de 4,5 avec du carbonate de calcium. Le précipité de sulfate de calcium qui se forme est filtré, le précipité est lavé avec de l’eau chaude à environ 65°C et le filtrat et l’eau de lavage sont alors combinés. La solution est ensuite extraite deux fois avec des portions de 25 ml de benzène et la phase aqueuse est traitée avec 0,5 partie en poids, pour chaque partie de p-aminophénol présente, de charbon actif et cette dernière est filtrée. Le charbon actif est régénéré par traitement avec un caustique dilué chaud suivi d’un lavage à l’acide dilué chaud, etréutilisé au minimum trois fois.
Au filtrat obtenu, on ajoute ensuite environ 0,2 gramme d’hydrosulfite de sodium ou de sulfite de sodium et 15,0 grammes d’acétate de sodium anhydre dans environ 27 grammes d’anhydride acétique à 40°C. Le mélange réactionnel formé est refroidi à 8°C ou 10°C sous agitation et maintenu à cette température pendant 60 minutes. On obtient un précipité cristallin d’environ 27 grammes de N-acétyl-paminophénol fondant à 169-171°C. Cela équivaut à un rendement de85%.
Au lieu d’utiliser le carbonate de calcium comme agent neutralisant, on peut employer l’hydroxyde de calcium, l’hydroxyde de baryum, le chlorure de baryum ou un autre sel ou hydroxyde de métal alcalino-terreux formant un sulfate insoluble.

Nom de marque

Acephen (G & W);Infants’ Feverall (Actavis) ; Injectapap (Ortho-McNeil);Neopap (Polymedica) ; Tylenol (McNeil);Anacin;Crocin.

Fonction thérapeutique

Analgésique, antipyrétique

Organisation mondiale de la santé (OMS)

Le paracétamol, analgésique et antipyrétique largement utilisé est connu, en cas de surdosage, pour provoquer des lésions hépatiques, fréquemment d’issue fatale. Dans les dosages recommandés, ce risque n’existe pas. Le paracétamol figure sur la liste des médicaments essentiels du modèle OMS.

Référence(s) de synthèse

The Journal of Organic Chemistry, 27, p. 1092, 1962 DOI : 10.1021/jo01050a543
Tetrahedron Letters, 22, p. 1257, 1981 DOI : 10.1016/S0040-4039(01)90289-8

Description générale

Solide cristallin blanc inodore. Goût amer. pH (solution aqueuse saturée) environ 6.

Air & Réactions avec l’eau

Légèrement soluble dans l’eau.

Profil de réactivité

Le 4-acétamidophénol est sensible à la lumière. Incompatible avec les oxydants forts. .

Danger d’incendie

Les données sur le point d’éclair du 4-acétamidophénol ne sont pas disponibles ; cependant, le 4-acétamidophénol est probablement combustible.

Activité biologique

Inhibiteur de la cyclo-oxygénase ; peut être sélectif pour la COX-3 (les valeurs de la CI 50 sont de 460, > 1000 et > 1000 μ M pour la COX-3 canine, et les COX-1 et COX-2 murines respectivement). Agent analgésique et antipyrétique largement utilisé.

Utilisation clinique

L’acétaminophène est faiblement acide (pKa = 9,51) et synthétisé par l’acétylation du p-aminophénol. Il est faiblement lié aux protéines plasmatiques (18-25%). L’acétaminophène est indiqué comme antipyrétique/analgésique, notamment chez les personnes présentant une allergie ou une sensibilité à l’aspirine. Il ne possède pas d’activité anti-inflammatoire, mais il produit une analgésie dans une grande variété de troubles arthritiques et musculo-squelettiques. Il est disponible sous diverses formulations, notamment des suppositoires, des comprimés, des capsules, des granules et des solutions. La dose habituelle pour un adulte est de 325 à 650 mg toutes les 4 à 6 heures. Des doses supérieures à 2,6 g/jour ne sont pas recommandées pour un traitement à long terme en raison de problèmes potentiels d’hépatotoxicité. L’acétaminophène, contrairement à l’aspirine, est stable en solution aqueuse, ce qui rend les formulations liquides facilement disponibles, un avantage particulier dans les cas pédiatriques.

Synthèse chimique

L’acétaminophène, p-acétaminophénol (3.2.80), est synthétisé par réaction dup-aminophénol avec l’anhydride acétique .

Voie métabolique

L’acétaminophène (APAP) est métabolisé par les souris, et neuf métabolites sont identifiés dans les urines. Les principaux métabolites sont l’APAP-glucuronide et le 3-cysteinyl-APAP. Les métabolites hydroquinone de la S-(2,5-dihydroxyphényl)cystéine et S-(2,5-dihydroxyphényl)-N-acétylcystéine résultent du benzoquinonemétabolite de l’APAP.

Métabolisme

L’acétaminophène subit un métabolisme de premier passage rapide dans le tube digestif principalement par des réactions de conjugaison, le conjugué O-sulfate étant le principal métabolite chez les enfants et le O-glucuronide étant le principal métabolite chez les adultes. Un produit mineur, mais significatif, de l’acétaminophène et de la phénacétine est le N-hydroxyamide produit par aCYP2E1 et CYP3A4.

Méthodes de purification

Recristalliser le paracétamol à partir d’eau ou d’EtOH. Le complexe 3,5-dinitrobenzamide donne des cristaux orange à partir de H2O chaud et a une m 171,5o.