ArticleFaire monter l’adrénaline : Structure cristalline de l’enzyme de synthèse de l’adrénaline PNMT

Contexte : L’adrénaline est localisée dans des régions spécifiques du système nerveux central (SNC), mais son rôle dans ces régions n’est pas clair en raison du manque d’agents pharmacologiques appropriés. Idéalement, il faut un produit chimique qui traverse la barrière hémato-encéphalique, qui inhibe puissamment l’enzyme de synthèse de l’adrénaline, la PNMT, et qui n’affecte pas les autres processus catécholaminergiques. Les inhibiteurs de la PNMT actuellement disponibles ne répondent pas à ces critères. Notre objectif est de produire des inhibiteurs de la PNMT puissants, sélectifs et actifs sur le SNC par des méthodes de conception basées sur la structure. La première étape est la détermination de la structure de la PNMT.

Résultats : Nous avons résolu la structure cristalline de la PNMT humaine complexée avec un produit cofacteur et un inhibiteur submicromolaire à une résolution de 2,4 Å. La structure révèle un pli méthyltransférase hautement décoré, avec un site actif protégé du solvant par une couverture étendue formée de plusieurs motifs structurels discrets. La structure de la PNMT montre que l’inhibiteur interagit avec l’enzyme selon un mode différent de celui du substrat (modélisé), la noradrénaline. Plus précisément, la position et l’orientation des amines ne sont pas équivalentes.

Conclusions : Une découverte inattendue est que la structure de la PNMT fournit des preuves indépendantes à la fois de l’évolution à rebours et du recrutement de plis dans l’évolution d’une enzyme complexe à partir d’un pli simple. La voie d’évolution proposée implique que l’adrénaline, le produit de la catalyse de la PNMT, est un nouveau venu relatif dans la famille des catécholamines. La structure de la PNMT rapportée ici permet de concevoir des inhibiteurs puissants et sélectifs avec lesquels on pourra caractériser le rôle de l’adrénaline dans le SNC. De telles sondes chimiques pourraient potentiellement être utiles en tant que nouvelles thérapeutiques.

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