De meilleurs traitements pour le cancer du poumon qui se propage au cerveau
Crédit : Daniel Stolle
Le cancer du poumon est déjà assez grave s’il ne se propage pas au cerveau. Seul un cinquième environ des personnes atteintes d’un cancer du poumon vivront cinq ans après le diagnostic. Mais pour ceux qui développent des métastases cérébrales, les perspectives déjà sombres sont encore pires. Elles survivront, en moyenne, moins de six mois.
Lorsque le cancer du poumon atteint le cerveau, il peut provoquer des maux de tête, des crises et des paralysies. Les tumeurs peuvent également provoquer des problèmes de mémoire et des sautes d’humeur – des symptômes qui effraient de nombreuses personnes, selon Lizza Hendriks, pneumologue au centre médical universitaire de Maastricht, aux Pays-Bas. « Les gens semblent plus effrayés par les métastases dans le cerveau par rapport à la propagation à d’autres organes », dit-elle.
Malheureusement, cependant, jusqu’à 40% des personnes atteintes d’un cancer du poumon développeront des tumeurs cérébrales, et plus de métastases cérébrales commencent comme des tumeurs pulmonaires que tout autre type de cancer. Mais pourquoi la maladie prend si souvent le chemin du cerveau est depuis longtemps un mystère pour les cliniciens.
Matthias Preusser, oncologue à l’Université médicale de Vienne, affirme qu’une hypothèse du XIXe siècle proposée par le chirurgien anglais Stephen Paget n’est jamais loin de son esprit. En 1889, Paget écrivait : « Lorsqu’une plante monte en graine, ses graines sont transportées dans toutes les directions ; mais elles ne peuvent vivre et se développer que si elles tombent sur un sol favorable. » En examinant des centaines de rapports d’autopsie de femmes décédées d’un cancer du sein, Paget a découvert que la maladie se propageait le plus souvent au foie, aux ovaires et aux os. Pour les cellules cancéreuses du sein, a-t-il supposé, il s’agissait du sol congénital.
Les conclusions de Paget sur les « graines et le sol » ont été publiées1 dans The Lancet. Son idée pourrait contribuer à expliquer pourquoi le cancer du poumon est plus susceptible que la plupart des autres de métastaser dans le système nerveux central. « Il est possible que le cerveau fournisse un « sol » favorable à certains types de cancers et qu’ils s’y sentent chez eux pour une raison quelconque », explique Preusser.
Certaines preuves modernes soutiennent cette idée, comme les travaux d’imagerie chez la souris qui ont révélé que le cancer du poumon s’épanouit dans le cerveau en formant rapidement des branches de vaisseaux sanguins qui lui fournissent de la nourriture2. Mais tout le monde ne souscrit pas à cette hypothèse vieille de 130 ans. Une autre théorie attribue la responsabilité à la nicotine contenue dans la fumée de tabac (voir « La nicotine joue un mauvais tour »). Mais quel que soit le mécanisme, la propagation du poumon au cerveau est l’une des formes les plus mortelles de métastase.
La nicotine joue un sale tour
Le biologiste du cancer Kounosuke Watabe de la Wake Forest School of Medicine à Winston-Salem, en Caroline du Nord, pense que les tumeurs cérébrales métastatiques du cancer du poumon peuvent être liées à ce qui cause la maladie en premier lieu, c’est-à-dire, pour la plupart des patients, le tabagisme. La cigarette est responsable de plus de 70 % des cas de cancer du poumon. Watabe et ses collègues6 ont examiné les données de près de 300 personnes atteintes d’un cancer du poumon et ont constaté que les tumeurs dans le cerveau sont plus probables chez ceux qui fument.
Ce n’est pas une découverte particulièrement surprenante ; les scientifiques savent depuis longtemps que le tabac contient des composés cancérigènes. Mais Watabe a ensuite porté son attention sur la nicotine, plus inoffensive. « La nicotine n’est pas un agent cancérigène en soi, mais elle va au cerveau, et c’est pourquoi les gens deviennent dépendants », explique-t-il. En donnant de la nicotine à des souris génétiquement modifiées pour être sujettes au cancer du poumon, elles ont vu se développer davantage de tumeurs cérébrales qu’un groupe témoin.
La raison de ce phénomène, propose Watabe, est que la nicotine fait du cerveau un environnement plus réceptif aux cellules cancéreuses du poumon. La microglie du cerveau devrait détruire toute substance potentiellement dangereuse, mais Watabe a découvert que la nicotine peut se lier aux récepteurs de la microglie et changer radicalement leur fonction. Le composé fait passer les cellules d’un phénotype M1 (détruisant les tumeurs) à un phénotype M2 (favorisant les tumeurs). Les résultats suggèrent que le fait de continuer à fumer après avoir développé un cancer du poumon, comme le font jusqu’à 50 % des fumeurs, pourrait augmenter le risque de métastases cérébrales. Watabe met également en garde contre le fait que les produits de remplacement de la nicotine (tels que le vapotage, les patchs et les gommes à mâcher) pourraient ne pas être le moyen le plus sûr de se défaire de l’habitude.
Une découverte pleine d’espoir est un composé qui pourrait bloquer l’effet de la nicotine sur les cellules microgliales du cerveau. Le parthénolide, une substance naturelle présente dans une herbe appelée grande camomille, souvent commercialisée comme remède contre la migraine, semble inhiber la transformation favorisant les tumeurs chez les souris. Mais il est impossible de dire s’il en est de même pour l’homme tant que les essais cliniques n’ont pas confirmé ces premiers résultats chez l’animal. Ce sera la prochaine étape de la recherche de Watabe.
Radier pour éradiquer
Pour de nombreux oncologues, la question n’est pas de savoir ce qui se cache derrière le voyage du cancer du poumon vers le cerveau, mais comment le traiter lorsqu’il y arrive. Historiquement, les options ont été limitées. L’oncologue Sarah Goldberg, de l’école de médecine de Yale à New Haven, dans le Connecticut, explique que l’oblitération d’une métastase cérébrale qui s’est propagée à partir du poumon nécessite souvent la même approche que tout autre cancer du système nerveux central : le tuer avec des radiations.
La radiothérapie du cerveau entier cible l’organe entier, mais l’éradication des tumeurs a un coût. A court terme, les effets secondaires sont la fatigue et les nausées. « Mais à plus long terme, la principale préoccupation concerne les effets secondaires cognitifs », explique le Dr Goldberg.
La perte de mémoire et d’autres problèmes cognitifs sont courants avec ce traitement et peuvent être similaires aux symptômes que la thérapie était censée inverser. Plus inquiétant encore est un phénomène rare appelé nécrose par irradiation, qui entraîne la mort permanente des tissus cérébraux touchés et provoque en conséquence des symptômes tels que des crises d’épilepsie et des changements de personnalité. La radiothérapie ciblée, souvent appelée radiochirurgie stéréotaxique, épargne une grande partie du cerveau mais ne trouve pas toujours et ne détruit pas toutes les tumeurs.
Au cours des cinq dernières années, on s’est éloigné de l’irradiation de l’ensemble du cerveau pour se concentrer sur les thérapies systémiques, dit Preusser. Certaines personnes qui présentent des métastases cérébrales dues à un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) – qui représente environ 85 % des cancers du poumon – sont désormais traitées avec les mêmes médicaments que ceux utilisés pour cibler la tumeur primaire dans les poumons. Ces traitements visent des mutations telles que la surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (que l’on retrouve chez 10 à 30 % des Blancs et jusqu’à 60 % des Asiatiques atteints de CBNPC) ou la translocation du lymphome kinase anaplasique (ALK) (environ 5 % des cas de CBNPC), et ils peuvent être tout aussi efficaces dans le cerveau que dans les poumons.
La révolution a été lente à venir. Il y a encore quelques années, les personnes atteintes de métastases cérébrales étaient couramment exclues des essais cliniques pour les médicaments contre le cancer du poumon, explique le Dr Hendriks. Cela signifie que les oncologues ne savaient tout simplement pas si les thérapies ciblées pouvaient aider si le cancer s’était propagé au cerveau. Lorsque les premiers inhibiteurs de l’EGFR et de l’ALK pour le cancer du poumon ont finalement été testés, ils n’ont pas toujours réussi à pénétrer dans le cerveau. Certains étaient arrêtés par la barrière hémato-encéphalique, une couche de cellules endothéliales qui protège les neurones des substances potentiellement nocives présentes dans le sang.
Heureusement, les nouveaux inhibiteurs d’ALK, comme l’alectinib, le céritinib, le brigatinib et le lorlatinib, ont été conçus pour pénétrer la barrière. Et l’osimertinib, un inhibiteur de l’EGFR, atteint le cerveau plus facilement que les anciens médicaments de la même classe. « Il y a dix ans, lorsqu’une personne développait des métastases cérébrales à la suite d’un cancer du poumon, sa survie était de l’ordre de six à neuf mois », explique le neuro-oncologue Manmeet Ahluwalia de la Cleveland Clinic, dans l’Ohio. « Aujourd’hui, avec ces thérapies ciblées, la survie médiane est de quatre à cinq ans pour les patients atteints d’un cancer du poumon induit par ALK. »
Une attaque immunitaire
L’utilisation de médicaments d’immunothérapie pour traiter le cancer du poumon suscite également beaucoup d’enthousiasme, ce qui est le point de mire de Goldberg. Ceux-ci mobilisent le système immunitaire de l’organisme pour attaquer les cellules cancéreuses. De manière surprenante pour des molécules aussi grandes, certaines sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique. Goldberg et ses collègues3 ont découvert que le pembrolizumab fonctionne aussi bien dans le système nerveux central que dans le reste du corps. « Cela nous a vraiment encouragés », déclare le Dr Goldberg. « Cela nous montre que ce ne sont pas seulement les thérapies ciblées qui peuvent avoir une activité dans le cerveau, mais que l’immunothérapie le peut aussi. »
Le pembrolizumab est un anticorps qui agit en ciblant une protéine de contrôle appelée PD-L1, qui calme normalement le système immunitaire pour prévenir l’auto-immunité, par exemple. Les tumeurs peuvent ainsi utiliser PD-L1 comme une sorte de cape d’invisibilité moléculaire pour échapper au système immunitaire. Goldberg a constaté que le pembrolizumab suscite une réponse dans les tumeurs exprimant même de petites quantités de PD-L1 (plus de 1%), mais des essais plus larges comparant le pembrolizumab et la radiothérapie sont nécessaires pour voir si la thérapie par anticorps seule suffit à tenir à distance les tumeurs cérébrales dans le cancer du poumon.
Ces développements offrent plus d’options pour les personnes atteintes de NSCLC dont le cancer s’est propagé au système nerveux central, mais Ahluwalia ne pense pas qu’ils rendront la radiothérapie obsolète. Il soupçonne qu’une combinaison des deux approches deviendra probablement la meilleure pratique, où les médicaments sont administrés en fonction du type de cancer du poumon, et la radiochirurgie ciblée est utilisée pour éponger les tumeurs cérébrales qui ne répondent pas.
Ce serait encore mieux si les métastases cérébrales pouvaient être bloquées dès le départ. Des travaux précliniques sont nécessaires pour comprendre les mécanismes moléculaires qui expliquent pourquoi elles se développent souvent dans le cancer du poumon. Le Dr Preusser a contribué à une étude4 qui a suivi les mutations chez les personnes atteintes d’un type courant de CPNPC appelé adénocarcinome. Les chercheurs ont constaté que les tumeurs cérébrales contenaient plus de copies des gènes MYC, YAP1 et MMP13 que les cancers du poumon. Des expériences menées sur des souris à l’hôpital universitaire de Hambourg-Eppendorf, en Allemagne, ont montré que des niveaux élevés d’un gène codant pour une molécule d’adhésion cellulaire appelée ALCAM aident les tumeurs du cancer du poumon à se rapprocher de l’endothélium vasculaire du cerveau5. Il s’ensuit que l’inhibition de ces gènes pourrait empêcher le cancer du poumon de s’installer dans le système nerveux central.
Cette recherche n’en est qu’à ses débuts, mais Preusser affirme que les résultats suggèrent que la théorie de la graine et du sol de Paget ne devrait pas rester en jachère. « Pour l’instant, nous attendons essentiellement que les métastases cérébrales soient là et nous les traitons. Mais mon espoir est que si nous comprenons mieux comment elles se forment, nous pourrons empêcher qu’elles ne se développent dans le cerveau en premier lieu. «