Hier et aujourd’hui : ATP III vs IV

Comparaison de l’ATP III et des directives de l’ACC/AHA

L’American College of Cardiology (ACC) et l’American Heart Association (AHA) ont récemment publié de nouvelles directives pour le traitement de l’hypercholestérolémie.1 Ces directives ont été conçues pour mettre à jour le précédent rapport de l’Adult Treatment Panel III (ATP III) du National Cholesterol Education Program (NCEP).2 Les directives de l’ACC/AHA constituent en fait un nouveau paradigme pour la gestion du cholestérol. Avant de comparer les nouvelles lignes directrices avec l’ATP III, quelques commentaires sur les recommandations de l’ACC/AHA s’imposent.
Le processus de mise à jour des lignes directrices le plus récent a été lancé il y a plusieurs années sous les auspices du National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI). Le panel dit  » ATP IV  » a suivi les  » règles  » d’élaboration des lignes directrices publiées par un comité de l’Institute of Medicine (IOM) (http://www.iom.edu/Reports/2011/Clinical-Practice-Guidelines-We-Can-Trust.aspx). L’IOM a souligné la nécessité d’une « médecine fondée sur les preuves » dans l’élaboration des lignes directrices. En d’autres termes, les recommandations doivent être fondées principalement sur des preuves obtenues par des essais cliniques randomisés (ECR). L’exclusion virtuelle d’autres types de preuves a considérablement restreint la portée des nouvelles lignes directrices. Cela signifie que les nouvelles lignes directrices ont laissé les cliniciens dans la position de devoir utiliser leur propre jugement clinique pour arriver à de nombreuses décisions cliniques au lieu de disposer de conseils fondés sur la science pour éclairer ces choix cliniques.
Récemment, le NHLBI a pris la décision d’arrêter le développement de lignes directrices cliniques et de fournir plutôt leur examen des preuves à l’ACC et à l’AHA. Ces deux organisations ont transformé les examens de preuves du NHLBI en directives de traitement.
A l’inverse, le groupe d’experts de l’ATP III a fait appel à tous les types de science pertinente. Il a mis l’accent sur les ECR, mais a utilisé, le cas échéant, des données épidémiologiques, des études génétiques et métaboliques, et diverses investigations in vivo et in vitro pour étoffer les directives. Des déclarations de preuves fondées sur divers types de données scientifiques ont été élaborées pour étayer les recommandations.
Les directives de l’ATP III et de l’ACC/AHA soulignent toutes deux la valeur des interventions sur le mode de vie. Un aspect intéressant des lignes directrices de l’ACC/AHA est que le mode de vie est promu sans preuve d’ECR. Ce faisant, le nouveau panel de lignes directrices a enfreint ses propres règles fondées sur des preuves. Apparemment, ces règles ne s’appliquent qu’aux traitements médicamenteux. Les recommandations médicamenteuses ne s’appliquent qu’aux statines, qui disposent des preuves RCT les plus solides. Les autres hypolipidémiants – les séquestrants d’acide biliaire, l’ézétimibe, les fibrates et l’acide nicotinique – ont été largement écartés en raison de l’absence d’études ECR suffisantes. Néanmoins, ces médicaments peuvent être utilisés s’ils sont jugés appropriés par un jugement clinique. Dans la discussion qui suit, plusieurs aspects spécifiques de la comparaison des deux ensembles de lignes directrices peuvent être examinés.

Lipoprotéines de basse densité (LDL) & Maladie cardiovasculaire athérosclérotique (MCAV)

L’ATP III a identifié un taux élevé de LDL comme une cause majeure de MCAV. Cette relation se manifeste de façon plus spectaculaire chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) homozygote ou hétérozygote. Chez ces patients, une athérosclérose prématurée se produit fréquemment en l’absence de tout autre facteur de risque. D’autres formes d’hypercholestérolémie peuvent également entraîner une ASCVD prématurée. La démonstration qu’un taux élevé de LDL provoque l’athérosclérose provient également d’études animales et de l’épidémiologie humaine. Enfin, les essais cliniques randomisés nous apprennent que plus le taux de LDL est abaissé par une intervention, plus la réduction du risque d’ASCVD est importante. La concordance de ces différentes sources de données fait du LDL la pièce maîtresse de l’ATP III. Le groupe d’experts a conclu que toute modalité qui abaisse le LDL-C réduira le risque de coronaropathie proportionnellement à l’ampleur de l’abaissement ; les modalités thérapeutiques comprennent à la fois les régimes alimentaires et les médicaments.
L’ACC et l’AHA ne font pas du LDL la pièce maîtresse de leurs directives. Ils notent que l’abaissement du LDL pourrait être bénéfique, mais l’adhésion au paradigme de l’IOM rend le LDL non pertinent pour l’élaboration des lignes directrices. Au lieu de cela, ils font des statines la cheville ouvrière de leurs recommandations. Que les statines agissent par le biais de la réduction du LDL n’a aucune importance pour les nouvelles directives. Les directives de l’ACC/AHA ignorent largement tout rôle pour le LDL parce qu’elles se concentrent sur l’efficacité de médicaments particuliers en soi. En s’écartant du lien entre le LDL et le risque d’ASCVD, l’ACC/AHA s’est nettement éloignée des directives précédentes sur le cholestérol ; ce sera le cas tant que les ECR seront la seule base des soi-disant « directives sur le cholestérol ». Dans ce cadre, il est difficile de voir comment les lipoprotéines athérogènes ou l’intervention sur le mode de vie pourront un jour tenir tête à la pharmacothérapie dans la prévention des ASCVD.
Les nouvelles directives ont abandonné les cibles LDL de la thérapie en faveur de la simple utilisation d’une dose de statine pour traiter le patient. Mais la réduction du risque obtenue est-elle adéquate ? L’ATP III aide le clinicien à répondre à cette question cruciale en se référant à l’objectif LDL, mais les nouvelles directives sont agnostiques sur ce point. En outre, l’approche des nouvelles directives rend la gestion du cholestérol très différente de la méthode clinique établie et familière de gestion des facteurs de risque tels que l’hypertension artérielle en fixant des objectifs thérapeutiques. Les cliniciens ne trouveront peut-être pas cette nouvelle approche confortable ou facile à mettre en œuvre. Les nouvelles lignes directrices ne fournissent pas d’indications suffisantes sur l’évaluation et la surveillance de l’efficacité du traitement.

Prévention secondaire

L’ATP III et sa mise à jour de 20053 fixent un objectif pour le LDL-C à < 100 mg/dL pour les patients à haut risque, en particulier ceux qui présentent une ASCVD établie. Les patients atteints de diabète et présentant un risque sur 10 ans supérieur à 20 % sont en outre comptés comme des patients à haut risque. De plus, pour ceux considérés comme étant à très haut risque (c’est-à-dire ASCVD + facteurs de risque multiples), un objectif de < 70 mg/dL a été jugé raisonnable. En fait, cela inclut la plupart des patients atteints d’ASCVD. L’objectif de LDL-C de < 70 mg/dL est basé sur des ECR, plus une méta-analyse et une analyse de sous-groupes d’ECR. Les statines à forte intensité abaissent en moyenne le taux de LDL-C à près de 70 mg/dL. Malgré cela, une partie non négligeable des patients traités par des statines de haute intensité ne parvient pas à atteindre un LDL-C de < 70 mg/dL. Chez ces patients, l’ATP III permettait l’ajout d’un deuxième médicament hypolipémiant pour atteindre une plus grande réduction du LDL-C.
Les directives de l’ACC/AHA recommandaient des statines de haute intensité chez les patients atteints d’ASCVD établie. Cette recommandation permet de réduire considérablement le risque. Néanmoins, les patients dont le C-LDL de départ est élevé ne bénéficieront probablement pas de tous les avantages de la réduction du C-LDL, car les médicaments non statiques ne sont pas explicitement recommandés. Il s’agit là d’un domaine où les données des ECR sur l’efficacité des statines et un solide corpus de données scientifiques sur l’efficacité de la réduction du LDL ne concordent pas.

Prévention primaire

Les directives de l’ATP III et de l’ACC/AHA ont toutes deux procédé à une évaluation du risque sur 10 ans pour guider le traitement médicamenteux. L’ATP III a recommandé d’envisager un traitement médicamenteux lorsque le risque de coronaropathie à 10 ans était ≥ 10 %. L’ACC/AHA a fixé un seuil pour les statines à 7,5 % pour les ASCVD. Même un risque ≥5% était considéré comme une option thérapeutique pour la thérapie par statine. L’ATP III a fixé le seuil de risque de 10 % en fonction de l’efficacité et du rapport coût-efficacité du traitement médicamenteux. Le seuil de l’ACC/AHA était basé sur l’efficacité des statines. Pour les patients à risque plus élevé, l’ATP III permettait de commencer un médicament à partir d’un LDL-C > 100 mg/dL, alors que l’ACC/AHA commence les statines à partir d’un LDL-C > 70 mg/dL. Cette dernière valeur est justifiée par les résultats plus récents de l’essai JUPITER4, qui a montré une efficacité chez les patients dont le LDL-C < 100 mg/dL. Le fait que l’ACC/AHA réduise à la fois le seuil de risque projeté sur 10 ans et le niveau de LDL-C pour l’initiation du traitement élargira l’utilisation des statines par rapport à celle recommandée par l’ATP III. Au moment de l’ATP III, les résultats de JUPITER n’étaient pas disponibles pour étendre l’utilisation des médicaments hypolipémiants. La question de savoir si l’utilisation élargie des médicaments est rentable au sens large ou sera acceptée par les personnes à faible risque n’est pas abordée par le groupe d’experts de l’ACC/AHA.

Évaluation du risque

L’ATP III a utilisé le score de risque de Framingham pour estimer le risque de coronaropathie sur 10 ans. L’ACC/AHA a ajouté les accidents vasculaires cérébraux aux coronaropathies et a développé un nouvel algorithme pour le risque à 10 ans pour les ASCVD. Cet algorithme a été construit à partir de cinq études prospectives, dont deux études de Framingham et toutes financées par le NHLBI 5. Selon un article récent de Ridker et Cook6, l’algorithme de l’ACC/AHA surestime le risque d’environ deux fois, par rapport à trois autres populations américaines plus récemment étudiées. Cela concorde avec d’autres rapports indiquant que le risque chez les Européens de l’Ouest n’est que d’environ 50 % de celui estimé par la population de Framingham.7-13 Si l’algorithme de l’ACC/ACC surestime le risque, le nombre de personnes à faible risque qui pourront bénéficier d’un traitement médicamenteux sera encore plus élevé. Il est clair qu’un outil d’évaluation du risque fiable pour les États-Unis est nécessaire.

Personnes âgées

Puisque le risque augmente avec l’âge, il y aura une augmentation progressive du nombre de personnes d’âge avancé éligibles pour les statines. L’âge devient le facteur dominant dans l’algorithme de l’ACC/AHA. Finalement, tout le monde devient éligible aux statines selon cet algorithme – la plupart des hommes dans la soixantaine et davantage de femmes dans la septantaine. Il est certain que tous les hommes et toutes les femmes ne bénéficieront pas des statines. À moins qu’un meilleur moyen d’évaluer le risque ne soit développé, les traitements inutiles seront fréquents chez les personnes âgées qui ont très peu d’athérosclérose coronaire ou carotidienne. Une solution est la mesure du calcium des artères coronaires (CAC). La mesure du CAC permettra de mieux cibler le traitement des personnes qui présentent réellement une athérosclérose coronaire. Une publication récente démontre l’utilité du CAC pour différencier les personnes qui souffriront d’une coronaropathie de celles qui n’en souffriront pas.14 Si le CAC n’est pas disponible, l’utilisation d’un risque plus élevé à 10 ans selon l’algorithme AHA/ACC pour le traitement par statine chez les personnes âgées sans ASCVD clinique semble raisonnable, par exemple 15-20%. Ce seuil de risque devrait aider à surmonter la surestimation de tout risque par l’algorithme de l’ACC/AHA et permettra plus probablement d’identifier les personnes présentant une athérosclérose significative.

Personnes d’âge moyen

Pour ce groupe d’âge, les directives de l’ACC/AHA sont similaires à celles de l’ATP III, sauf que les personnes présentant un risque plus faible et un LDL-C plus bas seront admissibles à un traitement par statine. Comme les accidents vasculaires cérébraux sont relativement rares à l’âge moyen, l’évaluation du risque d’ASCVD équivaut étroitement au risque de coronaropathie. Pour toute estimation du risque sur 10 ans, les personnes d’âge moyen auront un risque à vie plus élevé que les personnes plus âgées. L’algorithme de risque a également plus de chances d’identifier les personnes présentant une athérosclérose subclinique, car l’âge sera moins un facteur de risque confondant. Pour tenir compte de la surestimation du risque par l’algorithme ACC/AHA, un seuil de 10 ans pour le traitement par statine de l’ordre de 10-15% semble raisonnable. Mais là encore, le scoring CAC, s’il est disponible, serait utile pour détecter les personnes qui développent une athérosclérose significative.

Jeunes adultes

Puisque les ECR ont généralement recruté peu de personnes < 40 ans, l’ACC/AHA est silencieuse sur cette tranche d’âge. L’ATP III a recommandé un dépistage des lipoprotéines tous les cinq ans à partir de l’âge de 20 ans. D’autres facteurs de risque doivent également être recherchés chez les jeunes adultes. Les facteurs de risque sont clairement associés au développement de l’athérosclérose dans la tranche d’âge 20-39 ans.14 Tous les facteurs de risque élevés méritent une intervention chez les jeunes adultes, au minimum par une intervention sur le mode de vie. L’ATP III souligne l’importance d’une intervention précoce sur les facteurs de risque ; les directives de l’ACC/AHA ne le font pas. Les personnes atteintes d’hypercholestérolémie (c’est-à-dire des taux de LDL-C ≥ 160 mg/dL), méritent tout particulièrement une intervention intensive comprenant un traitement médicamenteux si d’autres facteurs de risque sont présents. Les estimations du risque à dix ans ont peu de valeur dans cette tranche d’âge ; mais l’étude de Framingham 16 a documenté qu’un risque élevé à vie est présent lorsque les taux de cholestérol sont relativement élevés.

Dyslipidémies génétiques

Les directives de l’ACC/AHA n’ont pas fait de commentaires sur les dyslipidémies génétiques. L’ATP III a offert des recommandations sur le traitement de plusieurs des dyslipidémies athérogènes, y compris les hypertriglycéridémies. L’absence de conseils sur les dyslipidémies dans le rapport de l’ACC/AHA oblige les médecins à recourir à d’autres sources d’information. L’ATP III est une source utile.

Syndrome métabolique

L’ATP III a mis en évidence le rôle du syndrome métabolique comme facteur de risque multiplex des ASCVD. Cette importance a ensuite été confirmée par l’AHA et le NHLBI17, ainsi que par plusieurs organisations internationales.18 La présence de ce syndrome double essentiellement le risque d’ASCVD et constitue une cible majeure pour une intervention sur le mode de vie. Les lignes directrices de l’ACC/AHA semblent ne pas tenir compte du syndrome métabolique en raison du manque d’essais cliniques qui le ciblent spécifiquement par un traitement médicamenteux. Le syndrome métabolique n’en reste pas moins un facteur de risque cardiovasculaire majeur qui nécessite une attention clinique.

Résumé

Bien qu’il existe des similitudes entre l’ATP III et les directives de l’ACC/AHA, les deux sont fondamentalement différentes. L’ATP III est la somme de plusieurs décennies de recherche sur la relation entre les lipoprotéines athérogènes et les ASCVD. Il repose sur le concept selon lequel la réduction des lipoprotéines athérogènes prévient les ASCVD. Les directives de l’ACC/AHA, sous l’influence du paradigme de l’IOM, se transforment en instructions de traitement par statines. Elles prônent l’intervention sur le mode de vie, mais sont embarrassées par le manque d’essais cliniques randomisés pour étayer les recommandations sur le mode de vie. Elles peuvent en outre être remises en question parce qu’elles procèdent à une évaluation des risques sur la base de données anciennes qui ne sont peut-être pas adaptées à la population américaine actuelle. Étant donné que les directives de l’ACC/AHA dépendent entièrement des ECR, elles ne doivent pas être considérées comme des directives complètes sur le cholestérol. Par conséquent, s’il utilise ces directives, le médecin doit s’appuyer sur une forte dose de jugement clinique. L’ATP III reste utile pour guider le jugement clinique du médecin.

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Sujets cliniques : Dyslipidémie, métabolisme lipidique, non statines, nouveaux agents, statines

Mots clés : Adénosine triphosphate, athérosclérose, cholestérol, inhibiteurs de l’hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase, Institut de médecine (États-Unis), lipoprotéines

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