Microangiopathie

Caractéristiques pathophysiologiques des complications macrovasculaires

Contrairement à la maladie microvasculaire, qui ne survient que chez les patients atteints de diabète sucré, la maladie macrovasculaire ressemblerait globalement à celle observée chez les sujets non diabétiques, bien que même cette constatation pathologique générale ne soit pas établie de manière concluante. Cependant, les sujets diabétiques présentent des MCV plus rapidement progressives et plus étendues, avec une plus grande incidence de maladies multivasculaires et un plus grand nombre de segments de vaisseaux malades que les personnes non diabétiques.72 Bien que la dyslipidémie et l’hypertension soient très fréquentes dans les populations atteintes de DT2, il existe toujours un excès de risque chez les sujets diabétiques après ajustement pour ces autres facteurs de risque.73,74 Le diabète lui-même peut conférer 75 à 90 % de l’excès de risque de maladie coronarienne chez ces sujets diabétiques, et il renforce les effets délétères des autres principaux facteurs de risque cardiovasculaire (figure 33-7).75,76 Un rôle de l’hyperglycémie dans la pathogenèse de la maladie macrovasculaire diabétique est suggéré par l’observation que l’HbA1c est un facteur de risque indépendant de MCV77 dans le DT1, et des études corrélationnelles montrent que l’hyperglycémie est un facteur de risque continu de maladie macrovasculaire dans le DT2 également78-82.

Cependant, les données de l’étude United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) montrent que l’hyperglycémie est loin d’être un déterminant aussi central de la maladie macrovasculaire diabétique que de la maladie microvasculaire. Pour les points finaux de la maladie microvasculaire, le risque est presque multiplié par 10 lorsque l’HbA1c passe de 5,5 % à 9,5 %, alors que sur la même plage d’HbA1c, le risque macrovasculaire n’est multiplié que par deux environ.4,5

La résistance à l’insuline est présente chez la plupart des patients atteints de DT2 et chez deux tiers des sujets présentant une intolérance au glucose83. Ces deux groupes présentent un risque significativement plus élevé de développer une MCV.84-87 Pour isoler les effets de la résistance à l’insuline de ceux de l’hyperglycémie et du diabète, plusieurs études ont évalué des sujets présentant une tolérance normale au glucose. Dans le cas du DT1, l’hyperglycémie elle-même provoque une insulinorésistance secondaire chez presque tous les patients. Chez des sujets non obèses et non diabétiques, l’insulinorésistance prédit le développement de MCV indépendamment des autres facteurs de risque connus.88 Dans un autre groupe de sujets non diabétiques ou intolérants au glucose, ceux qui se trouvaient dans le quintile le plus élevé d’insulinorésistance avaient un risque de MCV 2,5 fois plus élevé que ceux du quintile le plus bas.89 Ces données indiquent que l’insulinorésistance elle-même favorise l’athérogénèse.

L’insulinorésistance est couramment associée à une dyslipidémie proathérogène, avec un profil lipoprotéique caractéristique comprenant un taux élevé de lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et de faibles taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) et de lipoprotéines de basse densité (LDL) petites et denses. Le faible taux de HDL et le faible taux de LDL dense sont tous deux des facteurs de risque indépendants de maladie macrovasculaire. Ce profil est le résultat direct de l’augmentation de la libération nette d’acides gras libres (AGL) par les adipocytes insulinorésistants (Fig. 33-8).12 L’augmentation du flux d’AGL dans les hépatocytes stimule la sécrétion de VLDL. En présence de la protéine de transfert des esters de cholestérol, l’excès de VLDL transfère des quantités importantes de triglycérides aux HDL et aux LDL tout en appauvrissant les HDL et les LDL en esters de cholestérol. Les HDL enrichies en triglycérides qui en résultent transportent moins d’ester de cholestérol pour le transport inverse du cholestérol vers le foie, et la perte d’apolipoprotéine 1A-1 (Apo1A-1) de ces particules réduit la concentration totale de HDL disponible pour le transport inverse du cholestérol. Les LDL enrichies en triglycérides et appauvries en esters de cholestérol sont plus petites et plus denses que les LDL normales, ce qui leur permet de pénétrer dans la paroi des vaisseaux et d’être oxydées plus facilement.

Séparément, l’hydrolyse des VLDL par la LPL peut générer des molécules biologiquement actives, telles que des acides gras, qui activent des récepteurs nucléaires tels que le récepteur alpha des proliférateurs de peroxysomes (PPARα), modulant ainsi de grands programmes transcriptionnels et exerçant des effets tels que la diminution de l’inflammation endothéliale2. Il est important de distinguer les acides gras générés de cette manière et leurs effets biologiques des acides gras libres. En fait, lorsque les études cliniques translationnelles prennent en compte les acides gras libres, c’est souvent après une perfusion d’héparine, qui perturbe l’interaction physique fondamentale entre LPL et VLDL à la surface de l’endothélium, et l’absorption ultérieure d’acides gras hydrolysés. Ces ligands endogènes du PPAR sont également distincts des agents pharmacologiques synthétiques du PPARα. La constatation que l’action de la LPL sur les VLDL peut activer PPARα a été rapportée dans divers contextes et s’aligne étroitement sur les preuves génétiques antérieures et nouvelles selon lesquelles les variantes génétiques qui augmentent la fonction de la LPL, comme la perte de l’inhibiteur de la LPL apoCIII ou les mutations de la LPL avec une activité accrue, entraînent une diminution des triglycérides, une augmentation des HDL et une diminution de l’athérosclérose4-7.

Des études in vitro suggèrent qu’au niveau de la paroi vasculaire, l’insuline a des effets à la fois antiathérogènes et proathérogènes (Fig. 33-9).90,91 L’un des principaux effets antiathérogènes est la stimulation de la production endothéliale de NO. Le NO libéré par les cellules endothéliales est un puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire et de l’adhésion à la paroi vasculaire. Le NO endothélial contrôle également l’expression de gènes impliqués dans l’athérogénèse. Il diminue l’expression de la protéine chimioattractante monocytaire 1 (MCP-1) et des molécules d’adhésion de surface comme le CD11/CD18, la P-sélectine, la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire 1 (VCAM-1) et la molécule d’adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1). Le NO des cellules endothéliales réduit également la perméabilité vasculaire et diminue le taux d’oxydation du LDL en sa forme proathérogène. Enfin, le NO des cellules endothéliales inhibe la prolifération des VSMC.92 Cependant, dans le diabète, la surproduction de ROS entraîne l’oxydation de la tétrahydrobioptérine (BH4), le cofacteur essentiel de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS). En cas de carence en BH4, la réduction de l’oxygène se découple de la synthèse du NO, transformant ainsi l’eNOS en une enzyme productrice de superoxyde.93

Bien que cet important effet antiathérogène de l’insuline soit bloqué par les ROS induits par le diabète, deux effets proathérogènes majeurs de l’insuline ne le sont pas. L’insuline potentialise la prolifération des VSMC induite par le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et stimule la production par les VSMC de l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène (PAI-1).94,95 Les effets de l’insuline sur les cellules musculaires lisses étant médiés par la voie de transduction du signal impliquant Ras, Raf, MAPK (protéine kinase activée par des agents mitogènes) et MEKK (MAPK/kinase kinase régulée par des signaux extracellulaires),91,92 il a été proposé que la résistance sélective à l’insuline dans les cellules artérielles puisse contribuer à l’athérosclérose diabétique. Des preuves d’une telle résistance vasculaire sélective à l’insuline ont été démontrées chez le rat Zucker obèse.96

Les macrophages sont un élément central de l’athérogenèse. Certaines sous-populations de macrophages sont pro-inflammatoires, tandis que d’autres sont anti-inflammatoires. Les macrophages isolés de deux modèles murins différents de diabète de type 1 présentent un phénotype proinflammatoire. Ce phénotype inflammatoire est associé à une augmentation de l’expression de l’acyl-CoA synthétase 1 (ACSL1) à longue chaîne, une enzyme qui catalyse la thioestérification des acides gras. En outre, la délétion myéloïde sélective de l’ACSL1 protège les monocytes et les macrophages des effets inflammatoires du diabète. La délétion sélective myéloïde de l’ACSL1 prévient également l’athérosclérose accélérée chez les souris diabétiques sans affecter les lésions chez les souris non diabétiques97. Les monocytes des humains et des souris atteints de diabète de type 1 présentent également une augmentation de l’ACSL1.

L’hyperglycémie jouant un rôle moindre dans l’athérosclérose diabétique, et le métabolisme des acides gras jouant un rôle plus important, il n’est pas surprenant que chez les sujets sans diabète ou intolérance au glucose, après ajustement pour 11 facteurs de risque cardiovasculaire connus, dont le LDL, les triglycérides, le HDL, la pression artérielle systolique (PA) et le tabagisme, les sujets les plus insulinorésistants présentent encore un risque de MCV multiplié par deux89. Cette observation suggère qu’une partie importante de l’augmentation du risque de MCV due à l’insulinorésistance reflète une conséquence de l’insulinorésistance qui n’avait pas été identifiée auparavant comme étant proathérogène. L’augmentation du flux d’acides gras du tissu adipeux insulino-résistant vers les cellules artérielles, indirectement via le catabolisme endothélial des lipoprotéines riches en triglycérides98 ou directement, pourrait être une telle conséquence. Une autre pourrait être l’oxydation accrue des AGF par les cellules endothéliales aortiques insulinorésistantes, qui inactive deux importantes enzymes anti-athérosclérotiques : la prostacycline synthase et la eNOS. Cette inactivation est inversée par l’inhibition de l’enzyme limitant la vitesse d’oxydation des acides gras, la carnitine palmitoyltransférase I, par l’inhibition de la libération d’AGF par le tissu adipeux insulinorésistant et par la réduction des niveaux de superoxyde.99

Bien que dans le DT2 l’association de l’insulinorésistance avec le risque de MCV soit claire, les données concernant le rôle relatif de l’hyperglycémie dans la promotion des MCV dans le DT1 suggèrent un rôle plus important. Chez les personnes atteintes de DT1, l’abaissement des taux d’HbA1c par un traitement insulinique plus intensif au cours de l’essai DCCT a permis de réduire à la fois les paramètres de substitution de l’athérosclérose pendant l’essai et les événements cardiovasculaires réels des années après la fin de l’essai. Le traitement intensif a réduit de 42 % le risque de tout événement cardiovasculaire et de 57 % le risque d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire cérébral ou de décès dû à une maladie cardiovasculaire.100 Dans le même ordre d’idées, dans les modèles animaux de DT1, l’hyperglycémie augmente la production de neutrophiles et de monocytes dans la moelle osseuse, ce qui augmente l’entrée de ces cellules dans les lésions athérosclérotiques précoces. La réduction de l’hyperglycémie en bloquant la réabsorption rénale du glucose à l’aide d’un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) réduit la monocytose et l’entrée des monocytes dans les lésions athérosclérotiques, favorisant ainsi la régression des lésions101,102

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