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DISCUSSION

L’accutane®, connu sous le nom générique « isotrétinoïne », est un médicament oral délivré sur ordonnance, approuvé pour la première fois en 1982 par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter l’acné nodulaire sévère et récalcitrante. Les inquiétudes concernant la tératogénicité chez l’homme se sont avérées fondées, car il a rapidement été démontré qu’environ 25 à 30 % des fœtus exposés présentaient des malformations congénitales – ce qu’on appelle l’embryopathie de l’accutane, qui consiste en des malformations crânio-faciales, cardiaques et du système nerveux central1. Les malformations fréquemment observées comprennent la microtie/anotie, la micrognathie, la fente palatine, les anomalies des conduits auditifs, la dysmorphie faciale, les anomalies du cœur et de la voûte aortique, l’hypoplasie thymique, la microcéphalie, l’hydrocéphalie, les anomalies de la rétine ou du nerf optique et les déficiences fonctionnelles. Cette question a été reprise et examinée par un comité consultatif de la FDA américaine en 1988. Suite aux conseils de la FDA, le fabricant a lancé un programme de prévention de la grossesse (PPP) la même année et a développé un nouveau programme de gestion des risques, le System to Manage Accutane-Related Teratogenicity (SMART), en 2002.2,3 Bien que la tératogénicité de ce médicament soit bien connue et que des programmes de gestion des risques aient été mis en place, les expositions fœtales évitables se sont poursuivies, en grande partie à cause du manque de contrôles suffisants au sein des programmes eux-mêmes.4 Les fabricants d’isotrétinoïne ont mis en place un nouveau programme de gestion des risques, iPLEDGE, en mars 2006.5 iPLEDGE est un système de distribution complet qui comprend l’enregistrement obligatoire des patients, des prestataires de soins de santé, des pharmaciens et des grossistes. Il permet de relier en temps réel les résultats des tests de grossesse pour vérification avant la délivrance de l’isotrétinoïne.

De nombreuses revues ont été consacrées à la malformation de l’oreille induite par les rétinoïdes. Dans les études in vivo et in vitro, l’isotrétinoïne interfère directement avec le développement des cellules de la crête neurale crânienne.6 Une exposition précoce in utero produit une microtie, une duplication auriculaire, une anotie, des anomalies de l’os temporal et une malformation ossiculaire. Cependant, une exposition à un stade ultérieur du développement entraîne des étiquettes faciales avec des oreilles moins sévèrement affectées.

La prévalence de la microtie a été rapportée comme variant de 0,83 à 17,4/10 000. La microtie a été associée à de nombreux facteurs de risque tels que l’exposition prénatale aux médicaments, l’âge paternel, l’âge maternel, la parité élevée, la première parité, le diabète maternel, le sexe masculin, la zone urbaine, l’altitude et le faible poids à la naissance.7 Dans notre cas, aucune exposition typique aux médicaments, à l’exception de l’isotrétinoïne, n’a été trouvée, et aucun antécédent spécifique n’a été révélé.

Malgré les mises en garde importantes, les rapports de grossesses chez des femmes exposées continuent de s’accumuler, et des nourrissons malformés ont été signalés. L’enquête Slone était un suivi indépendant des femmes en âge de procréer à qui l’on a prescrit de l’isotrétinoïne entre janvier 1989 et juin 2000, dans lequel 1 019 grossesses exposées ont été identifiées.3 Parmi celles-ci, 117 naissances vivantes ont été enregistrées et 887 interruptions de grossesse, dont 681 interruptions volontaires, 177 avortements spontanés et 29 grossesses extra-utérines. Sur les 63 naissances vivantes pour lesquelles les dossiers ont été examinés, 13 % ont présenté des malformations majeures et 30 % ont présenté un certain degré de malformation.

Des malformations peuvent survenir même avec de courtes périodes d’utilisation seulement. Par conséquent, aucune dose systémique d’isotrétinoïne n’est considérée comme sûre pendant la grossesse.7 Hersh et al.8 ont signalé que 10 % des registres de naissances vivantes examinés montraient des malformations de grossesses survenues dans les 30 jours suivant l’arrêt de l’isotrétinoïne. Cependant, les femmes qui conçoivent un cycle après l’arrêt de l’isotrétinoïne sont informées que leur risque tératogène n’est pas plus élevé que la base de référence.9

La demi-vie d’élimination de l’isotrétinoïne a été signalée comme étant de 10 à 20 heures, et celle de ses métabolites, la 4-oxo-isotrétinoïne, de 17 à 50 heures. La pharmacocinétique de l’isotrétinoïne (0,47 à 1,7 mg/kg/jour) a été étudiée chez un petit nombre de femmes en âge de procréer, et les résultats suggèrent que la demi-vie peut être plus variable et/ou plus longue que ce qui a été rapporté précédemment, ce qui affecte la durée de la conception sans danger après l’arrêt du médicament.10 Chez un patient qui présentait une demi-vie d’élimination anormalement longue du médicament, les valeurs t1/2 pour l’isotrétinoïne et son métabolite 4-oxo étaient de 12,9 heures et 60,75 heures, respectivement. Les présents résultats ont confirmé un t1/2 prolongé chez un patient, ce qui pourrait être dû à une recirculation hépatique. Même dans le pire des scénarios (t1/2 d’environ une semaine), cinq fois les t1/2 s, qui sont nécessaires pour permettre aux niveaux de revenir à la ligne de base seraient une période de 35 jours avant une conception sûre.10 Selon le programme iPLEGE, il est conseillé à la patiente d’avoir un test de grossesse négatif avant l’utilisation de l’isotrétinoïne, chaque mois pendant le traitement, à la fin du traitement et 1 mois après l’arrêt du traitement.

Dans le cas présent, nous avons trouvé un cas de malformation de l’oreille survenant après 1 mois d’arrêt de l’isotrétinoïne. Par conséquent, nous suggérons qu’une nouvelle directive recommandant une plus longue durée d’arrêt de l’isotrétinoïne avant la conception et d’autres études sur la pharmacocinétique de l’isotrétinoïne sont nécessaires.

La malformation de l’oreille est survenue après un mois de traitement.