Sensipar

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le récepteur sensible au calcium situé à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la synthèse et de la sécrétion de PTH. Le cinacalcet, le principe actif de Sensipar, abaisse directement les taux de PTH en augmentant la sensibilité du récepteur de détection du calcium au calcium extracellulaire. La réduction de la PTH est associée à une diminution concomitante des taux de calcium sérique.

Pharmacodynamique

La réduction des taux d’iPTH est corrélée aux concentrations plasmatiques de cinacalcet chez les patients atteints d’IRC. Le nadir du taux d’iPTH survient environ 2 à 6 heures après la dose, ce qui correspond à la concentration plasmatique maximale (Cmax) du cinacalcet. Une fois les concentrations de cinacalcet à l’état d’équilibre atteintes (ce qui se produit dans les 7 jours suivant la modification de la dose), les concentrations de calcium sérique restent constantes au cours de l’intervalle posologique chez les patients atteints d’IRC.

Les réductions de la PTH sont associées à une diminution du turnover osseux et de la fibrose osseuse chez les patients atteints d’IRC sous dialyse et d’HPT secondaire non contrôlée.

Pharmacocinétique

Absorption et distribution

Après administration orale du cinacalcet, la Cmax est atteinte en environ 2 à 6 heures. La Cmax et l’ASC(0-infini) du cinacalcet ont été augmentées de 82% et 68%, respectivement, après administration avec un repas riche en graisses par rapport à un repas à jeun chez des volontaires sains. La Cmax et l’ASC(0-infini) du cinacalcet ont été augmentées de 65% et 50%, respectivement, lorsque le cinacalcet a été administré avec un repas pauvre en graisses par rapport à un repas à jeun.

Après absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent de façon biphasique avec une demi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les niveaux de médicament à l’état d’équilibre sont atteints dans les 7 jours, et le rapport d’accumulation moyen est d’environ 2 avec une administration orale quotidienne unique. Le rapport d’accumulation médian est d’environ 2 à 5 avec une administration orale biquotidienne. L’ASC et la Cmax du cinacalcet augmentent proportionnellement sur la plage de doses de 30 à 180 mg une fois par jour. Le profil pharmacocinétique du cinacalcet ne change pas au cours du temps avec une posologie de 30 à 180 mg une fois par jour. Le volume de distribution est d’environ 1000 L, ce qui indique une distribution étendue. Le cinacalcet est lié aux protéines plasmatiques à hauteur d’environ 93 % à 97 %. Le rapport entre la concentration sanguine de cinacalcet et la concentration plasmatique de cinacalcet est de 0,80 pour une concentration sanguine de cinacalcet de 10 ng/mL.

Métabolisme et excrétion

Le cinacalcet est métabolisé par de multiples enzymes, principalement le CYP3A4, le CYP2D6 et le CYP1A2. Après administration d’une dose radiomarquée de 75 mg à des volontaires sains, le cinacalcet a été métabolisé via : 1) une N-désalkylation oxydative en acide hydrocinnamique et en acide hydroxy-hydrocinnamique, qui sont ensuite métabolisés par β-oxydation et glycine conjuguée ; le processus de N-désalkylation oxydative génère également des métabolites qui contiennent le cycle naphtalène ; et 2) une oxydation du cycle naphtalène sur le médicament mère formant des dihydrodiols, qui sont ensuite conjugués avec l’acide glucuronique. Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites circulants, y compris les dérivés de l’acide cinnamique et les dihydrodiols glucuronidés, dépassent nettement les concentrations du médicament mère. Le métabolite acide cinnamique et les conjugués glucuronides ont une activité calcimimétique minime ou nulle. L’excrétion rénale des métabolites a été la principale voie d’élimination de la radioactivité. Environ 80 % de la dose a été récupérée dans l’urine et 15 % dans les fèces.

Populations spécifiques

Age : population gériatrique

Le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients gériatriques (âge ≥ 65 ans, n = 12) est similaire à celui des patients âgés de < 65 ans (n = 268) .

Age : population pédiatrique

La pharmacocinétique du cinacalcet n’a pas été étudiée chez les patients < âgés de 18 ans .

Insuffisance hépatique

L’élimination d’une dose unique de 50 mg de Sensipar a été comparée entre des patients présentant une insuffisance hépatique et des patients ayant une fonction hépatique normale. L’exposition au cinacalcet (ASC(0-infini)) était comparable entre les volontaires sains et les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (selon la méthode de Child-Pugh), les expositions au cinacalcet (AUC(0-infini)) étaient respectivement 2,4 et 4,2 fois plus élevées que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne du cinacalcet est passée de 49 heures chez les volontaires sains à 65 heures et 84 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, respectivement. La liaison protéique du cinacalcet n’est pas affectée par l’altération de la fonction hépatique .

Insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique d’une dose unique de 75 mg de Sensipar chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, et ceux sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui des volontaires sains .

Interactions médicamenteuses

Les études in vitro indiquent que le cinacalcet est un inhibiteur fort du CYP2D6, mais pas un inhibiteur du CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Les études d’induction in vitro indiquent que le cinacalcet n’est pas un inducteur des enzymes CYP450. Les tableaux 5 et 6 listent les résultats des études d’interactions médicamenteuses in vivo.

Tableau 5. Effet des médicaments co-administrés sur le cinacalcet

Tableau 6. Effet de la co-administration de cinacalcet sur d’autres médicaments

Etudes cliniques

Hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints de maladie rénale chronique sous dialyse

Trois études de 6 mois, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, de conception similaire ont été menées chez des patients atteints d’IRC sous dialyse. Au total, 665 patients ont été randomisés avec Sensipar et 471 patients avec le placebo. L’âge moyen des patients était de 54 ans, 62 % étaient des hommes et 52 % étaient de race blanche. Le taux de base moyen d’iPTH selon l’IRMA de Nichols était de 712 pg/mL, 26% des patients ayant un taux de base d’iPTH > 800 pg/mL. Le produit Ca x P moyen au départ était de 61 mg2/dL2. La durée moyenne de dialyse avant l’inscription à l’étude était de 67 mois. Quatre-vingt-seize pour cent des patients étaient sous hémodialyse et 4 % sous dialyse péritonéale. Au début de l’étude, 66% des patients recevaient des stérols de vitamine D et 93% des chélateurs de phosphate. Sensipar (ou le placebo) a été initié à une dose de 30 mg une fois par jour et titré toutes les 3 ou 4 semaines jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour pour atteindre une iPTH de ≤ 250 pg/mL. La dose n’a pas été augmentée si un patient présentait l’un des éléments suivants : iPTH ≤ 200 pg/mL, calcium sérique < 7,8 mg/dL, ou tout symptôme d’hypocalcémie. Si un patient présentait des symptômes d’hypocalcémie ou avait un taux de calcium sérique < 8,4 mg/dL, les suppléments de calcium et/ou les chélateurs de phosphate à base de calcium pouvaient être augmentés. Si ces mesures étaient insuffisantes, la dose de vitamine D pouvait être augmentée. Environ 70 % des patients dans le groupe Sensipar et 80 % des patients dans le groupe placebo ont terminé les études de 6 mois. Dans l’analyse primaire d’efficacité, 40% des patients sous Sensipar et 5% des patients sous placebo ont atteint une iPTH ≤ 250 pg/mL (p < 0,001) (tableau 7, figure 1). Ces études ont montré que Sensipar réduisait l’iPTH tout en abaissant les taux de Ca x P, de calcium et de phosphore (tableau 7, figure 2). La dose médiane de Sensipar à la fin des études était de 90 mg. Les patients présentant une maladie plus légère ont généralement nécessité des doses plus faibles.

Des résultats similaires ont été observés lorsque le dosage de l’iPTH ou de la PTH biointact (biPTH) était utilisé pour mesurer les taux de PTH chez les patients IRC sous dialyse ; le traitement par le cinacalcet n’a pas modifié la relation entre l’iPTH et la biPTH.

Tableau 7. Effets du Sensipar sur l’iPTH, le Ca x P, le calcium sérique, et le phosphore sérique dans des études de phase 3 d’une durée de 6 mois.mois (patients sous dialyse)

Figure 1. Valeurs iPTH moyennes (SE) (études de phase 3 regroupées)

Les données sont présentées pour les patients ayant terminé les études ; Placebo (n = 342), Sensipar (n = 439).

Figure 2. Valeurs moyennes (SE) de Ca x P (études de phase 3 regroupées)

Les données sont présentées pour les patients ayant terminé les études ; Placebo (n = 342), Sensipar (n = 439).

Les réductions de l’iPTH et du Ca x P ont été maintenues jusqu’à 12 mois de traitement.

Le Sensipar a diminué les niveaux d’iPTH et de Ca x P indépendamment de la gravité de la maladie (c’est-à-dire, valeur initiale de l’iPTH), de la durée de la dialyse et de l’administration ou non de stérols de la vitamine D. Environ 60 % des patients présentant une HPT secondaire légère (iPTH ≥ 300 à ≤ 500 pg/mL), 41 % des patients présentant une HPT secondaire modérée (iPTH > 500 à 800 pg/mL) et 11 % des patients présentant une HPT secondaire sévère (iPTH > 800 pg/mL) ont atteint une valeur moyenne d’iPTH ≤ 250 pg/mL. Les taux plasmatiques d’iPTH ont été mesurés à l’aide de l’IRMA de Nichols.

Carcinome de la parathyroïde

Vingt-neuf patients atteints de carcinome de la parathyroïde ont été recrutés dans une étude ouverte à un seul bras. L’étude comprenait deux phases, une phase de dosage et une phase d’entretien. Les patients ont initialement reçu 30 mg de cinacalcet deux fois par jour, puis leur dose a été augmentée toutes les deux semaines jusqu’à une dose maximale de 90 mg quatre fois par jour. L’augmentation de la dose pendant la phase de titration de durée variable (2 à 16 semaines) s’est poursuivie jusqu’à ce que la concentration de calcium sérique soit ≤ 10 mg/dL (2,5 mmol/L), que le patient atteigne la dose la plus élevée possible ou que des effets indésirables empêchent toute augmentation supplémentaire de la dose.

Vingt-neuf patients ont participé à l’étude. L’exposition médiane au cinacalcet était de 229 jours (intervalle : 1 à 1051). Au départ, la calcémie moyenne (SE) était de 14,1 (0,4) mg/dL. À la fin de la phase de titration, le calcium sérique moyen (SE) était de 12,4 (0,5) mg/dL, soit une réduction moyenne de 1,7 (0,6) mg/dL par rapport au départ. La figure 3 illustre le taux moyen de calcium sérique (mg/dL) au fil du temps pour tous les patients encore à l’étude à chaque point de temps, du début de la titration à la semaine 80 de la visite d’étude. La dose quotidienne pendant l’étude variait de 30 mg deux fois par jour à 90 mg quatre fois par jour.

Figure 3. Valeurs du calcium sérique chez les patients atteints de carcinome parathyroïdien recevant du Sensipar au départ, à la titration et à la phase d’entretien

Patients présentant une hypercalcémie due à une hyperparathyroïdie primaire

Sept patients présentant une hypercalcémie sévère due à une HPT primaire, qui avaient échoué ou présentaient des contre-indications à une parathyroïdectomie, ont participé à une étude ouverte à un seul bras. L’étude comprenait deux phases, une phase de dosage et une phase d’entretien. Dans cet essai, l’hypercalcémie sévère était définie comme un taux de calcium sérique de dépistage de > 12,5 mg/dL. Les patients ont initialement reçu 30 mg de cinacalcet deux fois par jour, puis leur dose a été augmentée toutes les 2 semaines jusqu’à une dose maximale de 90 mg 4 fois par jour. L’augmentation de la dose pendant la phase de titration de durée variable (2 à 16 semaines) s’est poursuivie jusqu’à ce que la concentration de calcium sérique soit ≤ 10 mg/dL (2,5 mmol/L), que le patient atteigne la dose la plus élevée possible ou que des effets indésirables empêchent toute augmentation supplémentaire de la dose.

Sept patients ont participé à l’étude. L’exposition médiane au cinacalcet était de 270 jours (intervalle : 32 à 1 105). Au départ, la calcémie moyenne (SE) était de 12,7 (0,2) mg/dL. À la fin de la phase de titration, le calcium sérique moyen (SE) était de 10,4 (0,3) mg/dL, soit une réduction moyenne de 2,3 (0,3) mg/dL par rapport au départ. La figure 4 illustre le taux moyen de calcium sérique (mg/dL) au fil du temps pour tous les patients encore à l’étude à chaque point de temps, du début de la titration à la semaine 80 de la visite d’étude. La dose quotidienne pendant l’étude variait de 30 mg deux fois par jour à 90 mg quatre fois par jour.

Figure 4. Calcium sérique moyen (SE) au début de l’étude, à la fin de la titration et aux visites d’entretien programmées (patients atteints d’HPT primaire sévèrement intraitable)

Sixante-sept patients atteints d’HPT primaire et répondant aux critères de parathyroïdectomie sur la base d’une calcémie totale corrigée (> 11.3 mg/dL et ≤ 12,5 mg/dL ), mais qui ne pouvaient pas subir de parathyroïdectomie ont participé à une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. Au total, 33 patients ont été randomisés avec Sensipar et 34 patients ont été randomisés avec le placebo. L’âge moyen des patients était de 72 ans, 52 % étaient des femmes, 61 % étaient de race blanche et 5 % étaient de race noire. L’étude a débuté par une phase de titration de 12 semaines, suivie d’une phase d’évaluation de l’efficacité de 16 semaines. Le cinacalcet a été initié à une dose de 30 mg deux fois par jour et titré pour maintenir une concentration de calcium sérique total corrigé dans la fourchette normale. Au cours de la période d’efficacité, un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par le cinacalcet par rapport aux patients traités par le placebo ont atteint une concentration moyenne de calcium sérique total corrigé (≤ 10.3 mg/dL , 75,8 % vs 0 %, p < 0,001) et une diminution ≥ 1 mg/dL par rapport à la ligne de base de la concentration moyenne corrigée de calcium sérique total (84,8 % vs 5,9 %, p < 0,001). La dose médiane de Sensipar à la fin de l’étude était de 60 mg/jour.