Syndromes hyperéosinophiliques

Les SEH sont des troubles chroniques de longue durée qui se développent chez des patients jeunes ou d’âge moyen, ce qui signifie que les options thérapeutiques doivent tenir compte de la toxicité à long terme. Les corticostéroïdes et l’hydroxycarbamide ont été les pierres angulaires de la prise en charge depuis la définition du syndrome en 1975 , et l’interféron alpha (IFN-α) a été introduit au début des années 1990 sur la base de plusieurs études encourageantes . Les médecins ont exprimé un fort besoin de nouvelles alternatives thérapeutiques qui ciblent spécifiquement les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’hyperéosinophilie, tout en causant le moins de dommages involontaires possible, étant donné la mauvaise tolérance et les nombreux effets secondaires de ces composés. Avec la description récente de la fusion F/P avec une activité tyrosine kinase constitutive dans un sous-groupe de patients, et la démonstration d’une production accrue d’IL-5 par des cellules T anormales chez d’autres, les perspectives thérapeutiques ont radicalement changé au cours des dernières années.

SES associée à la F/P

Comme mentionné dans le paragraphe sur le diagnostic des variantes de la maladie, la prise en charge optimale des patients repose sur le dépistage précoce du gène de fusion F/P. Les experts du domaine s’accordent à dire que les patients chez qui ce réarrangement chromosomique est détecté doivent être traités par l’imatinib (Gleevec®), un inhibiteur de tyrosine kinase, en première intention. Un certain nombre d’études cliniques montrant la rapidité et la puissance frappantes de ses effets dans cette population de patients sélectionnés ont été publiées et, à ce jour, aucun cas de résistance primaire à la molécule n’a été signalé. La réponse au traitement en termes de taux d’éosinophiles se produit en quelques jours dans la plupart des cas, et de nombreuses manifestations cliniques peuvent être inversées (notamment la dermatite, les ulcères des muqueuses, la maladie pulmonaire restrictive, l’atteinte gastro-intestinale, les manifestations du système nerveux central, certaines manifestations cardiaques, l’anémie, la thrombocytopénie et la splénomégalie). La dose nécessaire pour induire et maintenir une rémission est généralement plus faible (100 mg/jour) que pour les patients atteints de LMC (≥ 400 mg). L’influence de l’imatinib sur les manifestations cliniques liées à l’atteinte cardiaque du SEH sont variables, et certains auteurs ont rapporté que la fibrose endomyocardique et la perte de fonction associée ne sont pas réversibles . L’inversion de la pathologie de la moelle osseuse et la rémission moléculaire, un critère majeur lorsqu’il s’agit d’une maladie médiée par des tyrosines kinases activées de façon constitutive, peuvent être obtenues chez la plupart des patients porteurs du gène de fusion F/P . Dans l’ensemble, l’imatinib utilisé à des doses efficaces pour le SSE est bien toléré, car la plupart des effets secondaires, notamment l’œdème, les douleurs musculaires et la fatigue, sont dose-dépendants. Cependant, les effets indésirables de l’imatinib sur la fonction cardiaque suscitent quelques inquiétudes. Tout d’abord, quelques patients F/P+ atteints de SSE ont développé une insuffisance cardiaque congestive sévère quelques jours après le début du traitement, ce qui a été considéré comme étant dû à la libération massive de contenus toxiques d’éosinophiles suite à la mort des éosinophiles induite par l’imatinib. L’administration rapide de corticostéroïdes s’est avérée efficace pour traiter cette complication préoccupante. Des auteurs ont suggéré que la fonction cardiaque soit étroitement surveillée avant et au début du traitement, et que des mesures sérielles de la troponine T cardiaque soient effectuées pour prédire cet événement indésirable potentiellement fatal. Les patients présentant des taux élevés avant le traitement devraient être traités préventivement par des corticostéroïdes quelques jours avant de commencer l’imatinib. Deuxièmement, une étude récente portant sur les cardiomyocytes de patients atteints de LMC traités par l’imatinib (généralement utilisé à des doses plus élevées que pour les patients HES) et développant par la suite une dysfonction ventriculaire gauche (après une moyenne de 7,2 mois de traitement), a montré la présence de verticilles membranaires et de mitochondries pléomorphes avec des cristaux effacés . Les mécanismes sous-jacents à la toxicité myocytaire induite par l’imatinib ont été étudiés chez la souris, chez qui les mitochondries ont également été identifiées comme la cible principale de ce composé. Il a été démontré que le manque d’énergie dû au dysfonctionnement mitochondrial était responsable de la cardiotoxicité.

Une rechute de l’hyperéosinophilie pendant le traitement par l’imatinib a été rapportée chez deux patients F/P+, et a été associée à l’apparition d’une mutation ponctuelle T674I dans le site de liaison à l’ATP de la fraction PDGFRA, similaire à la mutation T315I observée chez les patients atteints de LMC qui deviennent réfractaires au traitement . Il a été recommandé d’ajuster la dose d’imatinib utilisée chez les patients atteints de SEH F/P+ pour assurer une rémission moléculaire, afin de diminuer le risque de résistance acquise au traitement . Plusieurs inhibiteurs alternatifs de tyrosine kinase ont été testés in vitro et in vivo (modèle murin de maladie associée à F/P) pour leurs effets sur l’activité de F/P. Une molécule, le nilotinib, a été testée dans le cadre d’un essai clinique. Une molécule, le nilotinib (AMN107), est capable d’inhiber l’activité kinase de F/P de type sauvage. Deux autres composés, PKC412 qui n’est pas structurellement lié à l’imatinib , et le sorafenib , sont capables d’inhiber l’activité kinase de la F/P de type sauvage et de sa forme mutante T674I résistante à l’imatinib.

Bien que l’imatinib soit clairement devenu le traitement de première intention pour les patients atteints de la maladie associée à la F/P, le suivi global des patients traités est court, et un certain nombre de questions restent sans réponse. En particulier, on ne sait pas actuellement si l’imatinib peut être curatif pour le SSEH, par l’éradication permanente du clone leucémique F/P+. Plusieurs rapports ont montré que l’interruption de l’imatinib chez les patients F/P+ en rémission moléculaire, est suivie d’une récurrence du défaut moléculaire dans les mois qui suivent.

SHES F/P-négatif

À ce jour, aucun consensus général n’a été atteint sur l’algorithme de traitement idéal pour les patients HES sans la fusion F/P. En général, les corticostéroïdes sont administrés en première intention, en commençant par une dose de 1 mg/kg/j ou 60 mg de prednisone. Si une réponse est observée, la prednisone est soigneusement diminuée jusqu’à la dose la plus faible possible permettant de maintenir le nombre d’éosinophiles et/ou les manifestations cliniques sous contrôle, définissant ainsi le niveau de corticodépendance. En fonction de la dose de corticostéroïdes nécessaire et de la tolérance du patient, les médecins tentent souvent de réduire encore la dose en introduisant un agent d’épargne des corticostéroïdes. Si aucune réponse aux corticostéroïdes n’est observée (c’est-à-dire une résistance aux corticostéroïdes), un traitement de deuxième ligne est justifié.

Les composés utilisés pour l’épargne des corticostéroïdes et à des fins de deuxième ligne comprennent l’hydroxycarbamide, l’IFN-α et l’imatinib. Des études récentes indiquent que les anticorps monoclonaux anti-IL-5 pourraient représenter une alternative thérapeutique intéressante. D’autres composés tels que la ciclosporine, la vincristine et les anticorps anti-CD52 (alemtuzumab) se sont avérés utiles chez certains patients. Les données disponibles sur l’administration de molécules cytotoxiques telles que le cyclophosphamide, le méthotrexate, le busulfan et le chlorambucil, ne sont pas très encourageantes et il n’y a actuellement aucune recommandation en faveur de leur utilisation dans le SSEH. Le choix de l’agent à utiliser chez un patient donné revient au clinicien, et les paragraphes suivants passent brièvement en revue les caractéristiques des alternatives disponibles.

L’hydroxycarbamide a été largement utilisé pour traiter le SHU, généralement à des doses comprises entre 1 et 2 g/j . L’effet de l’hydroxycarbamide sur l’éosinophilie est central, ce qui signifie qu’il ne faut pas s’attendre à une réduction du taux d’éosinophiles avant deux semaines après le début du traitement. Des effets indésirables sont fréquemment observés, notamment une toxicité hématologique et une intolérance gastro-intestinale. Les rapports publiés sur le traitement réussi de l’HES par l’hydroxycarbamide manquent d’informations cliniques et diagnostiques détaillées qui permettraient de spéculer sur les variantes de la maladie qui pourraient bénéficier du traitement. Théoriquement, ce composé semblerait plus utile pour traiter les patients présentant des caractéristiques myéloprolifératives ; cependant, il a permis de réduire efficacement les taux d’éosinophiles chez un patient présentant un clone CD3-CD4+. Certains chercheurs ont combiné l’hydroxycarbamide et l’IFN-α afin d’abaisser les doses individuelles de chaque composé, augmentant ainsi la tolérance globale .

L’interféron-α a également été utilisé avec succès pour la prise en charge du SEH . Bien que des schémas posologiques très variables aient été utilisés, il semble que des doses de 1 à 2 millions d’unités/j soient souvent suffisantes pour contrôler les taux d’éosinophiles. Il faut parfois plusieurs semaines avant d’observer une réponse, ce qui signifie qu’il faut parfois plusieurs mois avant d’atteindre une dose efficace stable. Les effets secondaires courants comprennent des symptômes de type grippal qui ont tendance à s’améliorer avec le temps, la dépression, la fatigue et l’augmentation des transaminases hépatiques. De nombreux répondeurs à l’IFN-α rapportés dans la littérature présentent un certain nombre de caractéristiques évoquant une maladie myéloproliférative, mais ces rapports sont antérieurs à la description de la maladie associée à la F/P et de la L-HES. Un effet d’épargne corticostéroïde de l’IFN-α a été observé chez deux de nos patients avec des clones CD3-CD4+, ce qui pourrait être lié à l’inhibition de la production d’IL-5 et aux effets anti-prolifératifs. Cependant, ces résultats encourageants sont remis en question par l’observation que l’IFN-α prolonge la survie des cellules CD3-CD4+ clonales in vitro en inhibant l’apoptose spontanée, et pourrait donc conférer à ces cellules un avantage sélectif . Compte tenu du potentiel malin des cellules T aberrantes associées au L-HES, nous recommandons d’éviter l’IFN-α en monothérapie dans ce contexte, et préférons l’associer à des corticostéroïdes.

Chez les patients atteints de HES F/P-négatif, la place de l’imatinib parmi les options thérapeutiques n’a pas encore été définie. Plusieurs investigateurs ont rapporté des réponses à l’imatinib chez une proportion variable de ces patients, suggérant qu’un réarrangement cytogénétique non identifié conduit à l’acquisition d’une activité tyrosine kinase autonome sensible à l’imatinib. À ce jour, il n’existe pas de données sur les biomarqueurs potentiels qui permettraient d’identifier les patients F/P-négatifs présentant une maladie sensible à l’imatinib. Une courte cure d’imatinib à 400 mg par jour pourrait être proposée aux patients présentant des résultats cliniques et biologiques typiquement rencontrés dans les maladies myéloprolifératives (voir ceux listés ci-dessus pour  » M-HES « ) et ceux résistant à un traitement par corticostéroïdes ; la mise en évidence rapide d’une réponse hématologique serait encourageante pour la prolongation du traitement. Dans une revue récente de 94 cas publiés de HES traités par imatinib, il a été suggéré que la présence d’une splénomégalie ou d’une maladie pulmonaire pouvait être associée à une probabilité plus élevée (89% et 96% respectivement) de réponse hématologique complète à l’imatinib . Contrairement aux patients atteints d’une maladie associée à la F/P, la réponse des patients F/P négatifs à l’imatinib est variable, et peut n’être que transitoire dans certains cas, ou nécessiter des doses plus élevées.

Le développement récent d’AcM anti-IL-5 humanisés, conçus pour cibler les éosinophiles dans les troubles allergiques en interférant avec la ligature de l’IL-5 à la chaîne α de l’IL-5R à leur surface, a suscité un intérêt considérable parmi les investigateurs traitant du SEH . Il existe une forte justification scientifique pour le traitement des patients atteints de HES avec des AcM anti-IL-5, étant donné la spécificité de cette cytokine pour la lignée des éosinophiles, et l’hypothèse que les dommages tissulaires dans le HES sont directement liés à la présence d’éosinophiles activés. Dans un premier temps, deux molécules ont été développées pour un usage intraveineux (mepolizumab par GlaxoSmithKline et anciennement SCH55700 par Schering Plough) et testées chez des patients atteints de HES, dont certains ne répondaient pas aux corticostéroïdes, dans le cadre de programmes d’usage compassionnel. Des résultats encourageants ont été rapportés, avec une baisse rapide du nombre d’éosinophiles dans le sang peu après l’administration chez la plupart des patients. Ce phénomène était associé à une diminution de la dégranulation des éosinophiles, reflétée par une réduction des taux sériques de la protéine cationique des éosinophiles (ECP). Dans la plupart des cas, l’épuisement des éosinophiles dans le sang a été associé à l’amélioration d’un large éventail de manifestations cliniques (y compris les éruptions cutanées, l’œdème de Quincke, les ulcères des muqueuses, la myalgie, l’arthralgie, la dysphagie, les vomissements, la congestion nasale et la polypose), en corrélation avec des réductions significatives du nombre d’éosinophiles dans la peau et l’œsophage des patients atteints de dermatite éosinophile et d’œsophagite éosinophile grave, respectivement. Parmi les patients sous corticostéroïdes avant le début du traitement, plusieurs ont pu être réduits ou arrêtés après les perfusions de mépolizumab, ce qui étaye son utilisation comme agent d’épargne des corticostéroïdes dans les HES. La déplétion des éosinophiles et la rémission clinique après l’administration de 750 mg de mépolizumab semblent durer des semaines, voire des mois dans certains cas, et deux patients atteints de dermatite éosinophilique ont connu une rémission persistante (avec un suivi de 17 mois dans un cas) après l’arrêt du traitement . Ces études de cas individuelles à caractère compassionnel ont suggéré que les patients atteints de SEH présentant divers profils pourraient bénéficier d’un traitement par anti-IL-5, y compris les répondeurs et les non-répondeurs aux corticostéroïdes, et les patients présentant à la fois une maladie myéloproliférative (y compris un patient chez qui le gène de fusion F/P a été mis en évidence ultérieurement) et une éventuelle maladie à médiation cellulaire T .

Bien que le SCH55700 ne soit plus disponible, le mépolizumab a récemment été administré à un grand nombre de patients atteints de SEH F/P-négatifs répondant aux corticostéroïdes dans le cadre d’un essai clinique international multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (750 mg administrés par voie intraveineuse toutes les 4 semaines) . Cette étude a montré que le mépolizumab permet une épargne efficace des corticostéroïdes par rapport au placebo, tout en maintenant le contrôle de la maladie, et qu’il est bien toléré. Une étude d’extension ouverte est actuellement en cours, portant sur l’intervalle de dosage optimal entre les perfusions de mépolizumab, ainsi que sur les effets secondaires à long terme associés au traitement lui-même et à l’éosinopénie prolongée. Avec un peu de chance, des analyses supplémentaires permettront d’identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement par l’anti-IL-5.

Bien que les mAbs anti-IL-5 affichent un excellent profil de sécurité avec des effets secondaires minimes, voire nuls, signalés, certaines préoccupations concernant l’hyperéosinophilie de rebond entre les perfusions ou après l’arrêt du traitement ont été soulevées. Une étude utilisant le SCH55700 à faibles doses (1 mg/kg) a montré que les taux sériques d’IL-5 augmentaient en fait pendant le traitement, et que cela ne semblait pas lié à une production accrue d’IL-5 par les leucocytes du sang périphérique ; les mécanismes sous-jacents à la surproduction d’IL-5 ou à la diminution de la clairance de l’IL-5 pendant le traitement restent à clarifier. La question de savoir si un phénomène similaire se produit avec le mépolizumab, reste inconnue, et sera évaluée dans le cadre des essais cliniques susmentionnés.

Une cible thérapeutique intéressante chez les patients atteints de L-HES est l’antigène CD52, qui est exprimé à la fois sur les cellules T et les éosinophiles. Dans un rapport récent, l’alemtuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD52, s’est révélé être un traitement efficace pour un patient présentant un sous-ensemble de cellules T CD3-CD4+, induisant une normalisation rapide des taux d’éosinophiles et une rémission clinique.

La ciclosporine interfère avec les voies de signalisation intracellulaire médiées par le calcium et inhibe la translocation nucléaire du facteur de transcription NF-AT, qui est essentiel pour un certain nombre de fonctions des cellules T, notamment la synthèse des cytokines. La ciclosporine est classiquement utilisée pour le traitement des troubles auto-immuns, en ciblant les cellules T. Quelques auteurs ont rapporté une utilisation réussie de la ciclosporine comme agent d’épargne des corticostéroïdes chez un nombre limité de patients atteints de HES. Étant donné le rôle pathogène des cellules T dans le L-HES, et la dépendance des cellules T CD3-CD4+ à l’IL-2 pour la prolifération et la production de cytokines , la ciclosporine ou d’autres agents interférant avec les interactions IL-2/IL-2R, pourraient théoriquement être utiles pour cette variante du HES. Cela reste entièrement à évaluer.

La vincristine est un agent cytotoxique qui est rarement utilisé pour la gestion du HES. Elle peut s’avérer utile pour diminuer rapidement l’éosinophilie chez les patients présentant un taux d’éosinophiles extrêmement élevé (> 100 × 109/L), et a été proposée dans certains cas pédiatriques réfractaires aux schémas thérapeutiques classiques . La dose recommandée pour les adultes est de 1 à 2 mg par voie intraveineuse.

Enfin, les patients HES réfractaires aux traitements classiques et qui présentent des lésions terminales progressives menaçant le pronostic vital peuvent être candidats à une greffe de cellules souches allogéniques (GCS), qu’ils aient ou non un test positif pour la fusion F/P. Évidemment, cette stratégie nécessite une réflexion approfondie étant donné la morbidité et la mortalité inhérentes à cette procédure. Les indications potentielles de la GCS peuvent inclure les patients atteints d’une maladie associée à la F/P qui ne tolèrent pas ou ne répondent plus à l’imatinib , et les patients présentant initialement un L-HES qui développent un lymphome à cellules T périphériques, car l’éradication des cellules T malignes n’est pas facile à obtenir avec les régimes chimiothérapeutiques classiques.

Dans l’ensemble, la prise en charge des patients atteints de HES s’est considérablement améliorée, en particulier depuis l’initiation rapide de l’imatinib chez les patients atteints de la maladie F/P+. En ce qui concerne le L-HES, on est maintenant de plus en plus conscient qu’en dépit de la présentation cliniquement  » bénigne  » avec une épargne relative des organes terminaux, les patients doivent être étroitement surveillés pour le développement d’une malignité des lymphocytes T. Cependant, le tableau moléculaire du L-HES reste incomplet et les cibles moléculaires spécifiques pour la thérapie n’ont pas été identifiées, ce qui signifie qu’en attendant, la thérapie repose largement sur les corticostéroïdes, avec l’ajout éventuel d’agents épargnant les corticostéroïdes tels que l’IFN-α. Des options intéressantes pour les investigations futures peuvent inclure l’alemtuzumab, la photophérèse extracorporelle et l’efalizumab (J. Huss-Marp, observation personnelle).