Tikosyn

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Le dofétilide présente une activité antiarythmique de classe III selon Vaughan Williams. Le mécanisme d’action est le blocage du canal ionique cardiaque transportant la composante rapide du courant potassique à redressement différé, IKr. À des concentrations couvrant plusieurs ordres de grandeur, le dofétilide bloque uniquement IKr sans bloquer de façon pertinente les autres courants potassiques repolarisants (par exemple, IKs, IK1). Aux concentrations cliniquement pertinentes, le dofétilide n’a aucun effet sur les canaux sodiques (associés à un effet de classe I), les récepteurs alpha adrénergiques ou les récepteurs bêta adrénergiques.

Electrophysiologie

Le dofétilide augmente la durée du potentiel d’action monophasique de manière prévisible et dépendante de la concentration, principalement en raison d’un retard de repolarisation. Cet effet, et l’augmentation associée de la période réfractaire effective, est observé dans les oreillettes et les ventricules dans les études d’électrophysiologie au repos et en rythme. L’augmentation de l’intervalle QT observée sur l’ECG de surface résulte de l’allongement des périodes réfractaires effectives et fonctionnelles dans le système His-Purkinje et les ventricules.

Le dofétilide n’a pas influencé la vitesse de conduction cardiaque et la fonction du nœud sinusal dans diverses études menées chez des patients présentant ou non une cardiopathie structurelle. Ceci est cohérent avec l’absence d’effet du dofétilide sur l’intervalle PR et la largeur du QRS chez les patients présentant un bloc cardiaque préexistant et/ou un syndrome du sinus malade.

Chez les patients, le dofétilide met fin aux tachyarythmies réentrantes induites (par exemple, fibrillation/flutter auriculaire et tachycardie ventriculaire) et empêche leur ré-induction. Le dofétilide n’augmente pas l’énergie électrique nécessaire pour convertir une fibrillation ventriculaire induite électriquement, et il réduit significativement le seuil de défibrillation chez les patients atteints de tachycardie ventriculaire et de fibrillation ventriculaire subissant l’implantation d’un dispositif de cardioverteur-défibrillateur.

Effets hémodynamiques

Dans les études hémodynamiques, le dofétilide n’a pas eu d’effet sur le débit cardiaque, l’index cardiaque, l’index du volume systémique ou la résistance vasculaire systémique chez les patients présentant une tachycardie ventriculaire, une insuffisance cardiaque congestive légère à modérée ou un angor, et une fraction d’éjection ventriculaire gauche normale ou faible. Il n’y a pas eu de preuve d’un effet inotrope négatif lié au traitement par le dofétilide chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Il n’y a pas eu d’augmentation de l’insuffisance cardiaque chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche significative (voir Études cliniques, Sécurité chez les patients présentant une cardiopathie structurelle, Études DIAMOND). Dans l’ensemble du programme clinique, le dofétilide n’a pas affecté la pression artérielle. La fréquence cardiaque a été diminuée de 4†»6 bpm dans les études chez les patients.

Pharmacocinétique, généralités

Absorption et distribution

La biodisponibilité orale du dofétilide est >90%, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes à environ 2†»3 heures à jeun. La biodisponibilité orale n’est pas affectée par la nourriture ou les antiacides. La demi-vie terminale du dofétilide est d’environ 10 heures ; les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 2 à 3 jours, avec un indice d’accumulation de 1,5 à 2,0. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. La liaison du dofétilide aux protéines plasmatiques est de 60 à 70 %, est indépendante de la concentration plasmatique et n’est pas affectée par l’insuffisance rénale. Le volume de distribution est de 3 L/kg.

Métabolisme et excrétion

Environ 80 % d’une dose unique de dofétilide est excrétée dans les urines, dont environ 80 % sous forme de dofétilide inchangé, les 20 % restants étant constitués de métabolites inactifs ou peu actifs. L’élimination rénale implique à la fois une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active (via le système de transport des cations, un processus qui peut être inhibé par la cimétidine, le triméthoprime, la prochlorpérazine, le mégestrol, le kétoconazole et le dolutégravir). Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains montrent que le dofétilide peut être métabolisé par le CYP3A4, mais il a une faible affinité pour cette isoenzyme. Les métabolites sont formés par N-désalkylation et N-oxydation. Il n’y a pas de métabolites quantifiables circulant dans le plasma, mais 5 métabolites ont été identifiés dans les urines.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Influence rénale

Chez des volontaires présentant des degrés variables d’insuffisance rénale et chez des patients présentant des arythmies, la clairance du dofétilide diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent, et comme cela a été observé dans les études cliniques, la demi-vie du dofétilide est plus longue chez les patients dont la clairance de la créatinine est plus faible. Comme l’augmentation de l’intervalle QT et le risque d’arythmies ventriculaires sont directement liés aux concentrations plasmatiques du dofétilide, l’ajustement de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine calculée est d’une importance capitale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min) n’ont pas été inclus dans les études cliniques ou pharmacocinétiques (voir CONTRE-INDICATIONS).

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas eu de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique du dofétilide chez les volontaires présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B de Child-Pugh) par rapport à des volontaires sains appariés en âge et en poids. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.

Patients atteints de maladies cardiaques

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que la concentration plasmatique du dofétilide chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires et ventriculaires, une cardiopathie ischémique ou une insuffisance cardiaque congestive est similaire à celle des volontaires sains, après ajustement de la fonction rénale.

Vieillards

Après correction de la fonction rénale, la clairance du dofétilide n’est pas liée à l’âge.

Femmes

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que les femmes ont des clairances orales du dofétilide environ 12 à 18% plus faibles que les hommes (taux plasmatiques de dofétilide 14 à 22% plus élevés), après correction du poids et de la clairance de la créatinine. Chez les femmes, comme chez les hommes, la fonction rénale était le facteur le plus important influençant la clairance du dofétilide. Chez les femmes volontaires normales, un traitement hormonal substitutif (association d’estrogènes conjugués et de médroxyprogestérone) n’a pas augmenté l’exposition au dofétilide.

Interactions médicamenteuses

(voir PRÉCAUTIONS)

Dose-réponse et concentration-réponse pour l’augmentation de l’intervalle QT

L’augmentation de l’intervalle QT est directement liée à la dose de dofétilide et à sa concentration plasmatique. La figure 1 montre que la relation chez les volontaires normaux entre les concentrations plasmatiques de dofétilide et la modification de l’intervalle QTc est linéaire, avec une pente positive d’environ 15†»25 msec/(ng/mL) après la première dose et d’environ 10†»15 msec/(ng/mL) au jour 23 (reflétant un état d’équilibre de la posologie). Une relation linéaire entre l’augmentation moyenne de l’intervalle QTc et la dose de dofétilide a également été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et chez les patients présentant des arythmies supraventriculaires et ventriculaires.

Figure 1 : Relation QTc-concentration moyenne chez de jeunes volontaires sur 24 jours

Note : L’intervalle des concentrations plasmatiques de dofétilide obtenues avec la dose de 500 µg BID ajustée en fonction de la clairance de la créatinine est de 1†»3.5 ng/mL.

La relation entre la dose, l’efficacité et l’augmentation de l’intervalle QTc par rapport à la ligne de base à l’état d’équilibre pour les deux études randomisées et contrôlées par placebo (décrites plus loin) est présentée à la figure 2. Ces études ont examiné l’efficacité de TIKOSYN dans la conversion au rythme sinusal et le maintien d’un rythme sinusal normal après conversion chez des patients présentant une fibrillation/flutter auriculaire d’une > durée d’une semaine. Comme indiqué, la probabilité qu’un patient reste en rythme sinusal à six mois et la modification du QTc par rapport à la ligne de base à l’état d’équilibre de la posologie ont augmenté de façon approximativement linéaire avec l’augmentation de la dose de TIKOSYN. Notez que dans ces études, les doses ont été modifiées par les résultats de la mesure de la clairance de la créatinine et de l’allongement du QTc à l’hôpital.

Figure 2 : Relation entre la dose de TIKOSYN, l’augmentation du QTc et le maintien du NSR

Etudes cliniques

Fibrillation auriculaire chronique et/ou flutter auriculaire

Deux études randomisées, parallèles, en double aveugle, contrôlées par placebo et dose-réponse ont évalué la capacité de TIKOSYN 1) à convertir les patients atteints de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire (FA/FLA) d’une durée supérieure à 1 semaine en rythme sinusal normal (RSN) et 2) à maintenir le RSN (retarder le délai de récurrence de la FA/FLA) après une cardioversion médicamenteuse ou électrique. Au total, 996 patients ayant un historique d’une semaine à deux ans de fibrillation auriculaire/flutter auriculaire ont été recrutés. Les deux études ont randomisé les patients pour qu’ils reçoivent un placebo ou des doses de TIKOSYN de 125 mcg, 250 mcg, 500 mcg ou, dans une étude, un médicament de comparaison, administrées deux fois par jour (ces doses ont été diminuées en fonction de la clairance de la créatinine calculée et, dans une des études, en fonction de l’intervalle QT ou QTc). Tous les patients ont été mis sous traitement dans un hôpital où leur ECG était surveillé (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Les patients étaient exclus de la participation s’ils avaient eu une syncope au cours des 6 derniers mois, un bloc AV supérieur au premier degré, un infarctus ou une angine instable dans un délai d’un mois, une chirurgie cardiaque dans les 2 mois, antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou de tachycardie ventriculaire polymorphe associée à la prise de médicaments antiarythmiques, intervalle QT ou QTc >440 msec, créatinine sérique >2.5 mg/mL, des maladies significatives d’autres systèmes organiques ; utilisé de la cimétidine ; ou utilisé des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT.

Les deux études ont recruté principalement des Caucasiens (plus de 90 %), des hommes (plus de 70 %) et des patients ≥65 ans (plus de 50 %). La plupart (>90%) étaient en classe fonctionnelle NYHA I ou II. Environ la moitié présentait une cardiopathie structurelle (notamment une cardiopathie ischémique, des cardiomyopathies et une valvulopathie) et environ la moitié était hypertendue. Une proportion importante de patients suivait un traitement concomitant, notamment de la digoxine (plus de 60 %), des diurétiques (plus de 20 %) et des inhibiteurs de l’ECA (plus de 30 %). Environ 90 % étaient sous anticoagulants.

Les taux de conversion aiguë sont présentés dans le tableau 1 pour les doses randomisées (les doses ont été ajustées en fonction de la clairance de la créatinine calculée et, dans l’étude 1, de l’intervalle QT ou QTc). Parmi les patients qui se sont convertis pharmacologiquement, environ 70 % se sont convertis dans les 24†»36 heures.

Tableau 1 : Conversion de la fibrillation/du flutter auriculaire en rythme sinusal normal

Les patients qui ne se sont pas convertis en NSR avec le traitement randomisé dans les 48 à 72 heures ont subi une cardioversion électrique. Les patients restés en NSR après conversion à l’hôpital ont été maintenus sous traitement randomisé en ambulatoire (période d’entretien) pendant un an maximum, à moins qu’ils n’aient connu une récidive de fibrillation auriculaire/flutter auriculaire ou qu’ils se soient retirés pour d’autres raisons.

Le tableau 2 montre, par dose randomisée, le pourcentage de patients à 6 et 12 mois dans les deux études qui sont restés sous traitement en NSR et le pourcentage de patients qui se sont retirés en raison d’une récidive de AF/AFl ou d’événements indésirables.

Tableau 2 : Statut des patients à 6 et 12 mois après la randomisation

Le tableau 3 et les figures 3 et 4 montrent, par dose randomisée, l’efficacité de TIKOSYN dans le maintien du NSR en utilisant l’analyse de Kaplan Meier, qui montre les patients restant sous traitement.

Tableau 3 : P-Values and Median Time (days) to Recurrence of AF/AFl

Le temps médian jusqu’à la récurrence de la FA/FLA n’a pas pu être estimé avec précision pour le groupe de traitement 250 mcg BID dans l’étude 2 et les groupes de traitement 500 mcg BID dans les études 1 et 2 parce que TIKOSYN a maintenu >50% des patients (51%, 58%, et 66%, respectivement) en NSR pendant la durée de 12 mois des études.

Figure 3 : Maintien du rythme sinusal normal, régime TIKOSYN vs placebo (étude 1)

Les estimations ponctuelles des probabilités de rester en NSR à 6 et 12 mois étaient respectivement de 62% et 58% pour TIKOSYN 500 mcg BID ; 50% et 37%, respectivement, pour TIKOSYN 250 mcg BID ; et 37%, et 25%, respectivement, pour le placebo.

Figure 4 : Maintien du rythme sinusal normal, régime TIKOSYN vs. Placebo (étude 2)

Les estimations ponctuelles des probabilités de rester en NSR à 6 et 12 mois étaient respectivement de 71 % et 66 % pour TIKOSYN 500 mcg BID ; 56 % et 51 % pour TIKOSYN 250 mcg BID ; et 26 % et 21 % pour le placebo.

Dans les deux études, TIKOSYN a entraîné une augmentation liée à la dose du nombre de patients maintenus en NSR à toutes les périodes et a retardé le moment de la réapparition de la FA soutenue. Les données regroupées des deux études montrent qu’il existe une relation positive entre la probabilité de rester en NSR, la dose de TIKOSYN et l’augmentation de l’intervalle QTc (voir la figure 2 de la PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Réponse à la dose et à la concentration pour l’augmentation de l’intervalle QT).

L’analyse des données regroupées pour les patients randomisés à une dose de TIKOSYN de 500 µg deux fois par jour a montré que le maintien du NSR était similaire chez les hommes et les femmes, chez les patients âgés de <65 ans et les patients ≥65 ans, et chez les patients ayant un flutter auriculaire comme diagnostic primaire et ceux ayant un diagnostic primaire de fibrillation auriculaire.

Pendant la période d’initiation de la posologie à l’hôpital, 23% des patients des études 1 et 2 ont vu leur dose ajustée à la baisse sur la base de leur clairance de la créatinine calculée, et 3% ont vu leur dose réduite en raison d’une augmentation de l’intervalle QT ou du QTc. L’augmentation de l’intervalle QT ou du QTc a conduit à l’arrêt du traitement chez 3 % des patients.

Safety In Patients With Structural Heart Disease : Études DIAMOND (The Danish Investigations Of Arrhythmia And Mortality On Dofetilide)

Les deux études DIAMOND étaient des essais de 3 ans comparant les effets de TIKOSYN et du placebo sur la mortalité et la morbidité chez des patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ≤35%). Les patients ont été traités pendant au moins un an. L’une des études portait sur des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (60% de classe III ou IV de la NYHA) (DIAMOND CHF) et l’autre sur des patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde (DIAMOND MI) (dont 40% présentaient une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA). Les deux groupes présentaient un risque relativement élevé de mort subite. Les essais DIAMOND avaient pour but de déterminer si TIKOSYN pouvait réduire ce risque. Les essais n’ont pas démontré une réduction de la mortalité ; cependant, ils fournissent l’assurance que, lorsqu’il est initié avec précaution, dans un hôpital ou dans un environnement équivalent, TIKOSYN n’a pas augmenté la mortalité chez les patients avec une maladie cardiaque structurelle, un résultat important parce que d’autres antiarythmiques ont augmenté la mortalité dans les populations post-infarctus. Les essais DIAMOND fournissent donc des preuves d’une méthode d’utilisation sûre de TIKOSYN dans une population sensible aux arythmies ventriculaires. En outre, le sous-ensemble de patients souffrant de FA dans les essais DIAMOND fournit des preuves supplémentaires de la sécurité dans une population de patients souffrant d’une maladie cardiaque structurelle accompagnant la FA. Il convient toutefois de noter que cette population de FA a reçu une dose plus faible (250 µg BID) (voir Études cliniques, DIAMOND Patients atteints de fibrillation auriculaire).

Dans les deux études DIAMOND, les patients ont été randomisés à 500 mcg BID de TIKOSYN, mais cette dose a été réduite à 250 mcg BID si la clairance de la créatinine calculée était de 40†»60 mL/min, si les patients présentaient une FA, ou si un allongement de l’intervalle QT (>550 msec ou >20% d’augmentation par rapport à la ligne de base) survenait après l’administration. Des réductions de dose pour une diminution de la clairance de la créatinine calculée sont survenues chez 47 % et 45 % des patients DIAMOND atteints d’ICC et d’IM, respectivement. Des réductions de dose dues à une augmentation de l’intervalle QT ou du QTc sont survenues chez 5 % et 7 % des patients atteints d’ICC et d’IM DIAMOND, respectivement. Une augmentation de l’intervalle QT ou du QTc (>550 msec ou >20 % d’augmentation par rapport à la ligne de base) a entraîné l’arrêt du traitement chez 1,8 % des patients atteints d’ICC DIAMOND et 2,5 % des patients atteints d’IM DIAMOND.

Dans les études DIAMOND, tous les patients ont été hospitalisés pendant au moins 3 jours après l’initiation du traitement et surveillés par télémétrie. Les patients présentant un QTc supérieur à 460 msec, un bloc AV de deuxième ou troisième degré (sauf en présence d’un stimulateur cardiaque), une fréquence cardiaque au repos <50 bpm, ou des antécédents de tachycardie ventriculaire polymorphe ont été exclus.

L’étude DIAMOND CHF a étudié 1518 patients hospitalisés pour une ICC sévère et présentant une altération confirmée de la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ≤35%). Les patients ont reçu une durée médiane de traitement supérieure à un an. Il y a eu 311 décès, toutes causes confondues, chez les patients randomisés sous TIKOSYN (n=762) et 317 décès chez les patients randomisés sous placebo (n=756). La probabilité de survie à un an était de 73 % (IC 95 % : 70 % à 76 %) dans le groupe TIKOSYN et de 72 % (IC 95 % : 69 % à 75 %) dans le groupe placebo. Des résultats similaires ont été observés pour les décès cardiaques et les décès par arythmie. Des torsades de pointes sont survenues chez 25/762 patients (3,3 %) recevant TIKOSYN. La majorité des cas (76 %) sont survenus dans les 3 premiers jours de l’administration du médicament. Au total, 437/762 (57 %) des patients sous TIKOSYN et 459/756 (61 %) sous placebo ont dû être hospitalisés. Parmi ceux-ci, 229/762 (30%) des patients sous TIKOSYN et 290/756 (38%) sous placebo ont dû être hospitalisés en raison d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque.

DIAMOND MI a étudié 1510 patients hospitalisés pour un infarctus du myocarde récent (2†»7 jours) qui présentaient une altération confirmée de la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ≤35%). Les patients ont reçu une durée médiane de traitement supérieure à un an. Il y a eu 230 décès chez les patients randomisés sous TIKOSYN (n=749) et 243 décès chez les patients randomisés sous placebo (n=761). La probabilité de survie à un an était de 79 % (IC 95 % : 76 % à 82 %) dans le groupe TIKOSYN et de 77 % (IC 95 % : 74 % à 80 %) dans le groupe placebo. La mortalité cardiaque et arythmique a donné un résultat similaire. Des torsades de pointes sont survenues chez 7/749 patients (0,9 %) recevant TIKOSYN. Parmi ceux-ci, 4 cas sont survenus au cours des 3 premiers jours d’administration et 3 cas sont survenus entre le quatrième jour et la fin de l’étude. Au total, 371/749 (50 %) des patients sous TIKOSYN et 419/761 (55 %) sous placebo ont dû être hospitalisés. Parmi ceux-ci, 200/749 (27%) des patients sous TIKOSYN et 205/761 (27%) sous placebo ont dû être hospitalisés en raison d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Les patients DIAMOND atteints de fibrillation auriculaire (la sous-population AF de DIAMOND) . Il y avait 506 patients dans les deux études DIAMOND qui avaient une fibrillation auriculaire (FA) à l’entrée dans les études (249 randomisés avec TIKOSYN et 257 randomisés avec le placebo). Les patients DIAMOND AF randomisés avec TIKOSYN ont reçu 250 mcg BID ; 65% de ces patients avaient une fonction rénale altérée, donc 250 mcg BID représente la dose qu’ils auraient reçue dans les essais AF, ce qui donnerait une exposition au médicament similaire à une personne avec une fonction rénale normale recevant 500 mcg BID. Dans la sous-population DIAMOND AF, il y a eu 111 décès (45%) chez les 249 patients du groupe TIKOSYN et 116 décès (45%) chez les 257 patients du groupe placebo. Les taux de réadmission à l’hôpital, quelle qu’en soit la raison, étaient de 125/249 ou 50 % pour TIKOSYN et de 156/257 ou 61 % pour le placebo. Parmi ceux-ci, les taux de réadmission pour aggravation de l’insuffisance cardiaque étaient de 73/249 ou 29% sous TIKOSYN et 102/257 ou 40% pour le placebo.

Sur les 506 patients des études DIAMOND qui avaient une fibrillation ou un flutter auriculaire au départ, 12% des patients du groupe TIKOSYN et 2% des patients du groupe placebo s’étaient convertis en rythme sinusal normal après un mois. Chez ces patients convertis au rythme sinusal normal, 79 % du groupe TIKOSYN et 42 % du groupe placebo sont restés en rythme sinusal normal pendant un an.

Dans les études DIAMOND, bien que les torsades de pointes soient survenues plus fréquemment chez les patients traités par TIKOSYN (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES), TIKOSYN, administré avec une hospitalisation initiale de 3 jours et avec une dose modifiée pour une clairance de la créatinine réduite et un intervalle QT augmenté, n’a pas été associé à un excès de risque de mortalité dans ces populations avec une cardiopathie structurelle dans les études individuelles ou dans une analyse des études combinées. La présence d’une fibrillation auriculaire n’a pas affecté le résultat.