Hypereosinophile Syndrome

HES sind chronische, lang andauernde Erkrankungen, die sich bei Patienten im jungen bis mittleren Alter entwickeln, was bedeutet, dass die therapeutischen Optionen die Langzeittoxizität berücksichtigen sollten. Kortikosteroide und Hydroxycarbamid sind seit der Definition des Syndroms im Jahr 1975 die Eckpfeiler der Behandlung, und Interferon alpha (IFN-α) wurde in den frühen 1990er Jahren auf der Grundlage mehrerer ermutigender Studien eingeführt. Angesichts der schlechten Verträglichkeit und der zahlreichen Nebenwirkungen dieser Substanzen wurde von den Ärzten ein starker Bedarf an neuen therapeutischen Alternativen geäußert, die spezifisch auf die der Hypereosinophilie zugrunde liegenden molekularen Mechanismen abzielen und dabei so wenig wie möglich unbeabsichtigte Schäden verursachen. Mit der kürzlichen Beschreibung der F/P-Fusion mit konstitutiver Tyrosinkinase-Aktivität bei einer Untergruppe von Patienten und dem Nachweis einer erhöhten IL-5-Produktion durch abnorme T-Zellen bei anderen, haben sich die therapeutischen Perspektiven in den letzten Jahren radikal verändert.

F/P-assoziierte HES

Wie im Absatz über die Diagnose von Krankheitsvarianten erwähnt, hängt das optimale Patientenmanagement von einer frühzeitigen Testung auf das F/P-Fusionsgen ab. Es besteht ein allgemeiner Konsens unter den Experten auf diesem Gebiet, dass Patienten, bei denen dieses chromosomale Rearrangement nachgewiesen wird, mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib (Gleevec®) als Erstlinientherapie behandelt werden sollten. Eine Reihe von klinischen Studien, die die auffallend schnelle und wirksame Wirkung des Moleküls bei dieser ausgewählten Patientenpopulation zeigen, wurde veröffentlicht, und bis heute wurde kein Fall von primärer Resistenz gegen das Molekül berichtet. Ein Ansprechen auf die Therapie in Bezug auf die Eosinophilenzahl tritt in den meisten Fällen innerhalb von Tagen ein, und viele klinische Manifestationen können rückgängig gemacht werden (einschließlich Dermatitis, Schleimhautgeschwüre, restriktive Lungenerkrankung, gastrointestinale Beteiligung, Manifestationen des zentralen Nervensystems, bestimmte kardiale Manifestationen, Anämie, Thrombozytopenie und Splenomegalie). Die zur Induktion und Aufrechterhaltung einer Remission erforderliche Dosis ist im Allgemeinen niedriger (100 mg/Tag) als bei Patienten mit CML (≥ 400 mg). Der Einfluss von Imatinib auf die klinischen Manifestationen im Zusammenhang mit der HES-Herzbeteiligung ist variabel, und einige Autoren haben berichtet, dass die endomyokardiale Fibrose und der damit verbundene Funktionsverlust nicht reversibel sind . Eine Umkehrung der Knochenmarkspathologie und eine molekulare Remission, ein wichtiger Endpunkt bei der Behandlung von Krankheiten, die durch konstitutiv aktivierte Tyrosinkinasen vermittelt werden, kann bei den meisten Patienten mit dem F/P-Fusionsgen erreicht werden . Insgesamt ist Imatinib in den für HES wirksamen Dosierungen gut verträglich, da die meisten Nebenwirkungen, einschließlich Ödeme, Muskelschmerzen und Müdigkeit, dosisabhängig sind. Allerdings gibt es einige Bedenken hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen von Imatinib auf die Herzfunktion. Zum einen haben einige wenige F/P+ HES-Patienten innerhalb weniger Tage nach Therapiebeginn eine schwere Herzinsuffizienz entwickelt, die vermutlich auf die massive Freisetzung toxischer Eosinophilen-Inhalte nach dem Imatinib-induzierten Eosinophilen-Tod zurückzuführen ist. Die rasche Verabreichung von Kortikosteroiden hat sich bei der Behandlung dieser bedrohlichen Komplikation als wirksam erwiesen . Autoren haben vorgeschlagen, die Herzfunktion vor und zu Beginn der Behandlung engmaschig zu überwachen und serielle Messungen von kardialem Troponin T durchzuführen, um dieses potenziell tödliche unerwünschte Ereignis vorherzusagen. Patienten mit erhöhten Werten vor Therapiebeginn sollten einige Tage vor Beginn der Imatinib-Behandlung präventiv mit Kortikosteroiden behandelt werden. Zweitens hat eine aktuelle Studie, in der Kardiomyozyten von CML-Patienten untersucht wurden, die mit Imatinib behandelt wurden (in der Regel in höheren Dosen als bei HES-Patienten) und anschließend eine linksventrikuläre Dysfunktion entwickelten (nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 7,2 Monaten), das Vorhandensein von Membranwirbeln und pleomorphen Mitochondrien mit effaced Cristae gezeigt. Die Mechanismen, die der Imatinib-induzierten Myozyten-Toxizität zugrunde liegen, wurden an Mäusen untersucht, wobei die Mitochondrien ebenfalls als Hauptziel dieser Substanz identifiziert wurden. Es wurde gezeigt, dass ein Energieabfall aufgrund mitochondrialer Dysfunktion für die Kardiotoxizität verantwortlich ist.

Ein Wiederauftreten der Hypereosinophilie während der Behandlung mit Imatinib wurde bei zwei F/P+-Patienten berichtet und war mit dem Auftreten einer T674I-Punktmutation in der ATP-Bindungsstelle des PDGFRA-Teils assoziiert, ähnlich wie die T315I-Mutation, die bei CML-Patienten beobachtet wird, die therapierefraktär werden. Es wurde empfohlen, die Imatinib-Dosis für Patienten mit F/P+ HES so anzupassen, dass eine molekulare Remission erreicht wird, um das Risiko einer erworbenen Therapieresistenz zu verringern. Mehrere alternative Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden in vitro und in vivo (Mausmodell der F/P-assoziierten Erkrankung) auf ihre Wirkung auf die F/P-Aktivität getestet. Ein Molekül, Nilotinib (AMN107), ist in der Lage, die Kinaseaktivität von Wildtyp-F/P zu hemmen. Zwei weitere Substanzen, PKC412, das strukturell nicht mit Imatinib verwandt ist, und Sorafenib, sind in der Lage, die Kinaseaktivität sowohl des Wildtyps F/P als auch seiner Imatinib-resistenten T674I-Mutante zu hemmen.

Obwohl Imatinib eindeutig zur Erstlinientherapie für Patienten mit F/P-assoziierter Erkrankung geworden ist, ist die Nachbeobachtungszeit der behandelten Patienten insgesamt kurz, und eine Reihe von Fragen bleibt unbeantwortet. Insbesondere ist derzeit unklar, ob Imatinib bei HES kurativ wirken kann, indem es den leukämischen F/P+-Klon dauerhaft ausrottet. Mehrere Berichte haben gezeigt, dass auf die Unterbrechung von Imatinib bei F/P+-Patienten in molekularer Remission ein Wiederauftreten des molekularen Defekts innerhalb von Monaten folgt.

F/P-negatives HES

Bis heute gibt es keinen allgemeinen Konsens über den idealen Behandlungsalgorithmus für HES-Patienten ohne F/P-Fusion. Im Allgemeinen werden Kortikosteroide als Erstlinientherapie verabreicht, beginnend mit einer Dosis von 1 mg/kg/d oder 60 mg Prednison. Wenn ein Ansprechen beobachtet wird, wird Prednison vorsichtig auf die niedrigste mögliche Dosis verjüngt, die die Eosinophilenzahl und/oder die klinischen Manifestationen unter Kontrolle hält und den Grad der Kortikosteroidabhängigkeit definiert. Abhängig von der erforderlichen Kortikosteroiddosis und der Verträglichkeit für den Patienten versuchen die Ärzte häufig, die Dosis weiter zu reduzieren, indem sie ein kortikosteroidsparendes Mittel einführen. Wird kein Ansprechen auf Kortikosteroide beobachtet (d. h. Kortikosteroid-Resistenz), ist eine Zweitlinientherapie angezeigt.

Zu den Substanzen, die als kortikosteroidsparende Mittel und als Zweitlinientherapie eingesetzt werden, gehören Hydroxycarbamid, IFN-α und Imatinib. Neuere Studien weisen darauf hin, dass monoklonale Anti-IL-5-Antikörper eine interessante therapeutische Alternative darstellen könnten. Andere Substanzen wie Ciclosporin, Vincristin und Anti-CD52-Antikörper (Alemtuzumab) haben sich bei einigen Patienten als nützlich erwiesen. Die verfügbaren Daten zur Verabreichung zytotoxischer Moleküle wie Cyclophosphamid, Methotrexat, Busulfan und Chlorambucil sind nicht sehr ermutigend, und es gibt derzeit keine Empfehlungen für ihren Einsatz bei HES. Die Entscheidung, welcher Wirkstoff bei einem bestimmten Patienten eingesetzt werden soll, obliegt dem Arzt, und die folgenden Abschnitte geben einen kurzen Überblick über die Eigenschaften der verfügbaren Alternativen.

Hydroxycarbamid wurde ausgiebig zur Behandlung von HES eingesetzt, im Allgemeinen in Dosen zwischen 1 und 2 g/d. Die Wirkung von Hydroxycarbamid auf die Eosinophilie ist zentral, d.h. eine Reduktion der Eosinophilenspiegel ist nicht vor zwei Wochen nach Therapiebeginn zu erwarten. Unerwünschte Ereignisse werden häufig beobachtet, darunter hämatologische Toxizität und gastrointestinale Unverträglichkeiten. In den veröffentlichten Berichten über die erfolgreiche Behandlung von HES mit Hydroxycarbamid fehlen detaillierte klinische und diagnostische Informationen, die Spekulationen darüber zulassen würden, welche Krankheitsvarianten von der Therapie profitieren könnten. Theoretisch scheint dieser Wirkstoff eher für die Behandlung von Patienten mit myeloproliferativen Merkmalen geeignet zu sein; allerdings senkte er bei einem Patienten mit einem CD3-CD4+-Klon effektiv die Eosinophilenspiegel. Einige Forscher haben Hydroxycarbamid und IFN-α kombiniert, um die individuellen Dosen der einzelnen Wirkstoffe zu senken und so die Gesamtverträglichkeit zu erhöhen.

Interferon-α wurde ebenfalls erfolgreich zur Behandlung von HES eingesetzt. Obwohl sehr variable Dosierungsschemata verwendet wurden, scheint es, dass Dosen von 1-2 Millionen Einheiten/d oft ausreichend sind, um die Eosinophilenspiegel zu kontrollieren. Es kann Wochen dauern, bis ein Ansprechen beobachtet wird, d. h. es kann Monate dauern, bis eine stabile wirksame Dosis erreicht ist. Häufige Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome, die sich im Laufe der Zeit verbessern, Depressionen, Müdigkeit und erhöhte Lebertransaminasen. Viele IFN-α-Responder, über die in der Literatur berichtet wird, weisen eine Reihe von Merkmalen auf, die auf eine myeloproliferative Erkrankung hindeuten, aber diese Berichte liegen vor der Beschreibung der F/P-assoziierten Erkrankung und der L-HES. Eine kortikosteroidsparende Wirkung von IFN-α wurde bei zwei unserer Patienten mit CD3-CD4+-Klonen beobachtet, was mit der Hemmung der IL-5-Produktion und der antiproliferativen Wirkung zusammenhängen könnte. Diese ermutigenden Ergebnisse werden jedoch durch die Beobachtung in Frage gestellt, dass IFN-α das Überleben klonaler CD3-CD4+ Zellen in vitro verlängert, indem es die spontane Apoptose hemmt, und daher diesen Zellen einen selektiven Vorteil verschaffen könnte . In Anbetracht des malignen Potenzials aberranter T-Zellen im Zusammenhang mit L-HES würden wir empfehlen, IFN-α als Monotherapie in diesem Setting zu vermeiden und eine Kombination mit Kortikosteroiden vorzuziehen.

Bei F/P-negativen HES-Patienten ist der Stellenwert von Imatinib unter den therapeutischen Optionen noch nicht definiert. Mehrere Untersucher haben über ein Ansprechen auf Imatinib bei einem variablen Anteil solcher Patienten berichtet, was darauf hindeutet, dass ein nicht identifiziertes zytogenetisches Rearrangement zum Erwerb einer Imatinib-sensitiven autonomen Tyrosinkinase-Aktivität führt. Bis heute gibt es keine Daten zu potenziellen Biomarkern, die helfen würden, F/P-negative Patienten mit Imatinib-sensitiver Erkrankung zu identifizieren. Eine kurze Behandlung mit Imatinib 400 mg täglich könnte Patienten mit klinischen und biologischen Befunden, die typisch für eine myeloproliferative Erkrankung sind (siehe die oben für „M-HES“ aufgeführten), und solchen, die gegen eine Therapie mit Kortikosteroiden resistent sind, vorgeschlagen werden; ein schneller Nachweis eines hämatologischen Ansprechens wäre ermutigend für eine Verlängerung der Behandlung. In einer kürzlich durchgeführten Überprüfung von 94 veröffentlichten Fällen von HES, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde vorgeschlagen, dass das Vorhandensein einer Splenomegalie oder einer Lungenerkrankung mit einer höheren Wahrscheinlichkeit (89 % bzw. 96 %) für ein vollständiges hämatologisches Ansprechen auf Imatinib verbunden sein könnte. Im Gegensatz zu Patienten mit F/P-assoziierter Erkrankung ist das Ansprechen von F/P-negativen Patienten auf Imatinib variabel und kann in einigen Fällen nur vorübergehend sein oder höhere Dosen erfordern.

Die jüngste Entwicklung von humanisierten Anti-IL-5-mAbs, die auf Eosinophile bei allergischen Erkrankungen abzielen, indem sie die Bindung von IL-5 an die α -Kette des IL-5R auf ihrer Oberfläche stören, hat bei Forschern, die sich mit HES befassen, großes Interesse geweckt. Es gibt eine starke wissenschaftliche Rationale für die Behandlung von HES-Patienten mit Anti-IL-5-mAb, da dieses Zytokin spezifisch für die eosinophile Linie ist und die Annahme besteht, dass Gewebeschäden bei HES direkt mit dem Vorhandensein von aktivierten Eosinophilen zusammenhängen. Zunächst wurden zwei Moleküle für die intravenöse Anwendung entwickelt (Mepolizumab von GlaxoSmithKline und früher SCH55700 von Schering Plough) und im Rahmen von Compassionate-Use-Programmen an HES-Patienten getestet, von denen einige nicht auf Kortikosteroide ansprachen. Die Ergebnisse waren ermutigend: Bei den meisten Patienten kam es kurz nach der Verabreichung zu einem schnellen Rückgang der Eosinophilenzahl im Blut. Dies war mit einer verminderten eosinophilen Degranulation verbunden, die sich in reduzierten Serumspiegeln des eosinophilen kationischen Proteins (ECP) widerspiegelte. In den meisten Fällen war die erfolgreiche Eosinophilendepletion im Blut mit einer Verbesserung eines breiten Spektrums klinischer Manifestationen verbunden (einschließlich Hautausschlag, Angioödem, Schleimhautulzera, Myalgie, Arthralgie, Dysphagie, Erbrechen, Nasenverstopfung und Polyposis), die mit einer signifikanten Verringerung der Eosinophilenzahl in der Haut und der Speiseröhre von Patienten mit eosinophiler Dermatitis bzw. schwerer eosinophiler Ösophagitis korrelierten. Von den Patienten, die vor Behandlungsbeginn Kortikosteroide erhielten, konnten mehrere nach der Mepolizumab-Infusion reduziert oder abgesetzt werden, was den Einsatz von Mepolizumab als Kortikosteroid-sparendes Mittel bei HES unterstützt. Die Abreicherung der Eosinophilen und die klinische Remission nach der Verabreichung von 750 mg Mepolizumab scheint in einigen Fällen Wochen oder sogar Monate anzuhalten, und bei zwei Patienten mit eosinophiler Dermatitis wurde nach Absetzen der Behandlung eine anhaltende Remission festgestellt (in einem Fall mit einer Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten). Diese Einzelfallstudien legen nahe, dass HES-Patienten mit unterschiedlichen Profilen von einer Behandlung mit Anti-IL-5 profitieren könnten, darunter Kortikosteroid-Responder und Non-Responder sowie Patienten mit sowohl myeloproliferativer (einschließlich eines Patienten, bei dem später das F/P-Fusionsgen nachgewiesen wurde) als auch möglicher T-Zell-vermittelter Erkrankung .

Obwohl SCH55700 nicht mehr verfügbar ist, wurde Mepolizumab kürzlich im Rahmen einer internationalen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (750 mg intravenös alle 4 Wochen verabreicht) an eine große Anzahl von F/P-negativen, auf Kortikosteroide ansprechenden HES-Patienten verabreicht . Diese Studie hat gezeigt, dass Mepolizumab im Vergleich zu Placebo eine effektive Kortikosteroid-Ersparnis ermöglicht, während die Krankheitskontrolle erhalten bleibt, und gut verträglich ist. Derzeit läuft eine offene Erweiterungsstudie, die sich mit dem optimalen Dosierungsintervall zwischen den Mepolizumab-Infusionen sowie mit den langfristigen Nebenwirkungen der Behandlung selbst und der anhaltenden Eosinopenie beschäftigt. Es ist zu hoffen, dass zusätzliche Analysen Biomarker identifizieren werden, die das Ansprechen auf die Therapie mit Anti-IL-5 vorhersagen.

Obwohl Anti-IL-5 mAbs ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil mit minimalen oder gar keinen berichteten Nebenwirkungen aufweisen, wurden Bedenken hinsichtlich einer Rebound-Hypereosinophilie zwischen den Infusionen oder nach Absetzen der Therapie geäußert. Eine Studie mit SCH55700 in niedriger Dosierung (1 mg/kg) hat gezeigt, dass die Serum-IL-5-Spiegel während der Behandlung tatsächlich anstiegen, und dies schien nicht mit einer erhöhten IL-5-Produktion durch periphere Blutleukozyten zusammenzuhängen; die Mechanismen, die einer IL-5-Überproduktion oder einer verringerten IL-5-Clearance während der Therapie zugrunde liegen, müssen noch geklärt werden. Ob ein ähnliches Phänomen mit Mepolizumab auftritt, bleibt unbekannt und wird im Rahmen der oben genannten klinischen Studien untersucht.

Ein interessantes therapeutisches Ziel bei Patienten mit L-HES ist das CD52-Antigen, das sowohl auf T-Zellen als auch auf Eosinophilen exprimiert wird. In einem kürzlich erschienenen Bericht wurde gezeigt, dass Alemtuzumab, ein monoklonaler Anti-CD52-Antikörper, eine wirksame Behandlung für einen Patienten mit einem CD3-CD4+ T-Zell-Subset darstellt, die eine schnelle Normalisierung der Eosinophilenspiegel und eine klinische Remission bewirkte.

Ciclosporin greift in Kalzium-vermittelte intrazelluläre Signalwege ein und hemmt die nukleäre Translokation des Transkriptionsfaktors NF-AT, der für eine Reihe von T-Zell-Funktionen, einschließlich der Zytokin-Synthese, wesentlich ist. Ciclosporin wird klassischerweise zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt, indem es auf T-Zellen abzielt. Einige Autoren haben über den erfolgreichen Einsatz von Ciclosporin als Kortikosteroid-sparendes Mittel bei einer begrenzten Anzahl von HES-Patienten berichtet. Angesichts der pathogenen Rolle der T-Zellen bei L-HES und der Abhängigkeit der CD3-CD4+ T-Zellen von IL-2 für die Proliferation und Zytokinproduktion könnten Ciclosporin oder andere Wirkstoffe, die in die IL-2/IL-2R-Interaktionen eingreifen, theoretisch für diese HES-Variante nützlich sein.

Vincristin ist ein zytotoxisches Mittel, das selten zur Behandlung von HES eingesetzt wird. Es kann sich als nützlich erweisen, um die Eosinophilie bei Patienten mit extrem hohen Eosinophilenzahlen (> 100 × 109/L) schnell zu senken, und wurde in einigen pädiatrischen Fällen vorgeschlagen, die refraktär gegenüber klassischen Therapieschemata sind. Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 1-2 mg intravenös.

Schließlich können HES-Patienten, die refraktär gegenüber der klassischen Therapie sind und eine fortschreitende lebensbedrohliche Endorganschädigung aufweisen, Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) sein, unabhängig davon, ob sie positiv auf die F/P-Fusion getestet wurden oder nicht. Natürlich muss diese Strategie angesichts der mit dem Verfahren verbundenen Morbidität und Mortalität sorgfältig abgewogen werden. Potenzielle Indikationen für eine SZT sind Patienten mit F/P-assoziierter Erkrankung, die Imatinib nicht vertragen oder nicht mehr darauf ansprechen, sowie Patienten mit anfänglichem L-HES, die ein peripheres T-Zell-Lymphom entwickeln, da eine Eradikation der malignen T-Zellen mit klassischen Chemotherapieschemata nicht leicht zu erreichen ist.

Insgesamt hat sich die Behandlung von Patienten mit HES deutlich verbessert, insbesondere seit der schnellen Einführung von Imatinib bei Patienten mit F/P+ Erkrankung. Was das L-HES betrifft, so gibt es jetzt ein verstärktes Bewusstsein dafür, dass die Patienten trotz der klinisch „gutartigen“ Präsentation mit relativer Schonung der Endorgane engmaschig auf die Entwicklung einer T-Zell-Malignität überwacht werden sollten. Das molekulare Bild des L-HES ist jedoch nach wie vor unvollständig und spezifische molekulare Ziele für die Therapie wurden nicht identifiziert, was bedeutet, dass sich die Therapie in der Zwischenzeit weitgehend auf Kortikosteroide stützt, mit eventueller Hinzunahme von Kortikosteroid-sparenden Mitteln wie IFN-α. Interessante Optionen für zukünftige Untersuchungen könnten Alemtuzumab, extrakorporale Photopherese und Efalizumab sein (J. Huss-Marp, persönliche Beobachtung).