Allora e oggi: ATP III vs. IV

Confronto tra ATP III e linee guida ACC/AHA

L’American College of Cardiology (ACC) e l’American Heart Association (AHA) hanno recentemente pubblicato nuove linee guida per il trattamento del colesterolo alto nel sangue.1 Queste linee guida sono state progettate per aggiornare il precedente rapporto Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP).2 Le linee guida ACC/AHA costituiscono infatti un nuovo paradigma per la gestione del colesterolo. Prima di confrontare le nuove linee guida con l’ATP III, alcuni commenti sulle raccomandazioni ACC/AHA potrebbero essere d’obbligo.
Il più recente processo di aggiornamento delle linee guida è stato avviato diversi anni fa sotto gli auspici del National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI). Il cosiddetto pannello “ATP IV” ha seguito le “regole” per lo sviluppo delle linee guida pubblicate da un comitato dell’Istituto di Medicina (IOM) (http://www.iom.edu/Reports/2011/Clinical-Practice-Guidelines-We-Can-Trust.aspx). Lo IOM ha sottolineato la necessità di una “medicina basata sull’evidenza” nello sviluppo delle linee guida. In altre parole, le raccomandazioni dovrebbero essere basate principalmente su prove ottenute da studi clinici randomizzati (RCT). L’esclusione virtuale di altri tipi di prove ha limitato notevolmente la portata delle nuove linee guida. Questo significa che le nuove linee guida hanno lasciato i medici nella posizione di dover usare il proprio giudizio clinico per arrivare a molte decisioni cliniche invece di avere una guida basata sulla scienza per informare queste scelte cliniche.
Di recente, l’NHLBI ha preso la decisione di interrompere lo sviluppo di linee guida cliniche e di fornire invece la loro revisione delle prove all’ACC e all’AHA. Queste due organizzazioni hanno trasformato le revisioni delle prove dell’NHLBI in linee guida di trattamento.
Al contrario, il pannello ATP III ha fatto uso di tutti i tipi di scienza rilevanti. Ha enfatizzato gli RCT, ma dove appropriato, ha usato dati epidemiologici, studi genetici e metabolici, e varie indagini in vivo e in vitro per dare corpo alle linee guida. Le dichiarazioni di evidenza basate su vari tipi di dati scientifici sono state sviluppate per sostenere le raccomandazioni.
Sia ATP III che le linee guida ACC/AHA sottolineano il valore dell’intervento sullo stile di vita. Un aspetto interessante delle linee guida ACC/AHA è che lo stile di vita è promosso senza prove RCT. Così facendo, il nuovo gruppo di linee guida ha infranto le proprie regole basate sull’evidenza. Apparentemente, queste regole sono applicate solo alla terapia farmacologica. Le raccomandazioni sui farmaci si applicano solo alle statine, che hanno le prove RCT più forti. Gli altri farmaci per abbassare i lipidi – sequestranti dell’acido biliare, ezetimibe, fibrati e acido nicotinico – sono stati ampiamente scontati a causa della mancanza di sufficienti studi RCT. Tuttavia, questi farmaci possono essere utilizzati se ritenuti appropriati dal giudizio clinico. Nella discussione che segue, possono essere rivisti diversi aspetti specifici del confronto tra le due serie di linee guida.

Lipoproteine a bassa densità (LDL) & Malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD)

ATP III ha identificato LDL elevate come causa principale di ASCVD. Questo rapporto è visto più drammaticamente nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote o eterozigote (FH). In tali pazienti, l’aterosclerosi prematura si verifica comunemente in assenza di tutti gli altri fattori di rischio. Altre forme di ipercolesterolemia possono ugualmente produrre ASCVD prematura. La dimostrazione che un LDL alto causa l’aterosclerosi proviene ulteriormente da studi su animali e dall’epidemiologia umana. Infine, gli RCT ci insegnano che più le LDL vengono abbassate attraverso l’intervento, maggiore è la riduzione del rischio di ASCVD. La congruenza di queste diverse linee di evidenza fa delle LDL il fulcro di ATP III. Il pannello ha concluso che qualsiasi modalità che abbassa LDL-C ridurrà il rischio di CHD in proporzione alla misura di abbassamento; modalità terapeutiche includono sia diete e farmaci.
L’ACC e AHA non fare LDL il fulcro delle loro linee guida. Notano che l’abbassamento delle LDL potrebbe essere benefico, ma l’aderenza al paradigma IOM rende le LDL irrilevanti per lo sviluppo delle linee guida. Invece, fanno le statine il perno delle loro raccomandazioni. Che le statine agiscano attraverso l’abbassamento delle LDL non ha alcuna importanza per le nuove linee guida. Le linee guida ACC/AHA trascurano ampiamente qualsiasi ruolo per le LDL a causa della loro attenzione sull’efficacia di particolari farmaci di per sé. Allontanandosi dalla connessione tra LDL e rischio di ASCVD, l’ACC/AHA si è allontanato notevolmente dalle precedenti linee guida sul colesterolo; questo sarà il caso finché gli RCT saranno l’unica base delle cosiddette “linee guida sul colesterolo”. In questo quadro, è difficile vedere come le lipoproteine aterogene o l’intervento sullo stile di vita possano mai reggere il confronto con la terapia farmacologica nella prevenzione dell’ASCVD.
Le nuove linee guida hanno abbandonato gli obiettivi di terapia delle LDL in favore del semplice utilizzo di una dose di statina per trattare il paziente. Ma la riduzione del rischio raggiunta è adeguata? ATP III aiuta il clinico a rispondere a questa domanda cruciale facendo riferimento all’obiettivo LDL, ma le nuove linee guida sono agnostiche su questo punto. Inoltre, l’approccio delle nuove linee guida rende la gestione del colesterolo molto diversa dal metodo clinico stabilito e familiare di gestire i fattori di rischio come l’ipertensione fissando obiettivi terapeutici. I clinici potrebbero non trovare il nuovo approccio comodo o facile da implementare. Le nuove linee guida non forniscono ampie indicazioni sulla valutazione e il monitoraggio dell’efficacia della terapia.

Prevenzione secondaria

ATP III e il suo aggiornamento del 20053 hanno fissato un obiettivo per LDL-C a < 100 mg/dL per i pazienti ad alto rischio, specialmente quelli con ASCVD accertata. I pazienti con diabete e un rischio a 10 anni superiore al 20% sono stati ulteriormente contati come pazienti ad alto rischio. Inoltre, per quelli considerati ad altissimo rischio (cioè, ASCVD + fattori di rischio multipli), un obiettivo di < 70 mg/dL è stato considerato ragionevole. Infatti, questo include la maggior parte dei pazienti con ASCVD. L’obiettivo LDL-C di < 70 mg/dL è basato su RCT, più meta-analisi e analisi di sottogruppi di RCT. Le statine ad alta intensità in media abbassano l’LDL-C a circa 70 mg/dL. Anche così, una parte considerevole di pazienti trattati con statine ad alta intensità non riesce a raggiungere un LDL-C di < 70 mg/dL. In questi pazienti, ATP III ha permesso l’aggiunta di un secondo farmaco che abbassa le LDL per ottenere una maggiore riduzione delle LDL-C.
Le linee guida dell’ACC/AHA raccomandano le statine ad alta intensità nei pazienti con ASCVD consolidata. Questa raccomandazione riduce sostanzialmente il rischio. Tuttavia, i pazienti che hanno una LDL-C di base elevata probabilmente non riceveranno il pieno beneficio dell’abbassamento della LDL-C perché i farmaci non statinizzati non sono esplicitamente raccomandati. Questa è un’area in cui le prove RCT sull’efficacia delle statine e un solido corpo di prove scientifiche sull’efficacia dell’abbassamento delle LDL non sono in accordo.

Prevenzione primaria

Entrambe le linee guida ATP III e ACC/AHA hanno effettuato una valutazione del rischio a 10 anni per guidare la terapia farmacologica. ATP III raccomandava di prendere in considerazione la terapia farmacologica quando il rischio a 10 anni per CHD era ≥ 10%. ACC/AHA ha fissato una soglia per i farmaci a base di statine al 7,5% per ASCVD. Anche il rischio ≥5% era considerato un’opzione terapeutica per la terapia con statine. ATP III ha fissato la soglia di rischio del 10% sulla base dell’efficacia e del rapporto costo-efficacia del trattamento farmacologico. La soglia ACC/AHA era basata sull’efficacia delle statine. Per i pazienti a rischio più elevato, ATP III permetteva di iniziare un farmaco a LDL-C > 100 mg/dL, mentre ACC/AHA inizia le statine a LDL-C > 70 mg/dL. Quest’ultimo valore è giustificato dai risultati più recenti dello studio JUPITER,4 che ha dimostrato l’efficacia nei pazienti con LDL-C < 100 mg/dL. La riduzione da parte dell’ACC/AHA sia della soglia di rischio previsto a 10 anni che del livello di inizio del farmaco LDL-C amplierà l’uso delle statine rispetto a quello raccomandato da ATP III. All’epoca di ATP III, i risultati di JUPITER non erano disponibili per espandere l’uso dei farmaci che abbassano le LDL. Se l’uso esteso dei farmaci sia efficace dal punto di vista dei costi in senso lato o se sarà accettato dalle persone a basso rischio non è stato affrontato dal gruppo ACC/AHA.

Valutazione del rischio

ATP III ha usato il Framingham risk scoring per stimare il rischio a 10 anni di CHD. ACC/AHA ha aggiunto l’ictus al CHD e ha sviluppato un nuovo algoritmo per il rischio a 10 anni per l’ASCVD. Questo algoritmo è stato costruito da cinque studi prospettici, compresi due studi Framingham e tutti finanziati da NHLBI 5. Un recente documento di Ridker e Cook6 ha affermato che l’algoritmo ACC/AHA sovrastima il rischio di circa due volte, rispetto ad altre tre popolazioni americane studiate più recentemente. Questo concorda con altri rapporti secondo cui il rischio negli europei occidentali è solo circa il 50% di quello stimato dalla popolazione con punteggio Framingham.7-13 Se l’algoritmo ACC/ACC sovrastima il rischio, il numero di individui a basso rischio che saranno idonei alla terapia farmacologica sarà ulteriormente aumentato. Chiaramente, è necessario uno strumento di valutazione del rischio affidabile per gli Stati Uniti.

Persone anziane

Siccome il rischio aumenta con l’età, ci sarà un aumento progressivo del numero di persone di età avanzata idonee alle statine. L’età diventa il fattore dominante nell’algoritmo ACC/AHA. Alla fine tutti diventano idonei alle statine secondo questo algoritmo – la maggior parte degli uomini nei loro 60 anni e più donne nei loro 70. Certamente non tutti gli uomini e le donne beneficeranno delle statine. A meno che non venga sviluppato un mezzo migliore di valutazione del rischio, il trattamento non necessario sarà comune nelle persone anziane che hanno pochissima aterosclerosi coronarica o carotidea. Una soluzione è la misurazione del calcio coronarico (CAC). Il punteggio CAC permetterà una terapia più mirata per quelle persone che hanno effettivamente aterosclerosi coronarica. Una recente pubblicazione dimostra l’utilità della CAC nel differenziare tra coloro che soffriranno e coloro che non soffriranno di CHD.14 Se la CAC non è disponibile, sembra ragionevole utilizzare un rischio a 10 anni più elevato secondo l’algoritmo AHA/ACC per il trattamento con statine nelle persone anziane senza ASCVD clinica, ad esempio 15-20%. Questa soglia di rischio dovrebbe aiutare a superare la sovrastima di qualsiasi rischio da parte dell’algoritmo ACC/AHA e più probabilmente identificherà quelli con aterosclerosi significativa.

Persone di mezza età

Per questo gruppo di età, le linee guida ACC/AHA sono simili all’ATP III, tranne che per le persone con un rischio inferiore e un LDL-C più basso che si qualificheranno per la terapia con statine. Poiché l’ictus è relativamente poco comune nella mezza età, la valutazione del rischio per ASCVD equivale strettamente al rischio per CHD. Per qualsiasi stima del rischio a 10 anni, le persone di mezza età avranno un rischio maggiore nel corso della vita rispetto alle persone più anziane. L’algoritmo di rischio ha anche maggiori probabilità di identificare quelli con aterosclerosi subclinica perché l’età sarà meno di un fattore di rischio confondente. Per tenere conto dell’eccesso di previsione del rischio da parte dell’algoritmo ACC/AHA, una soglia di 10 anni per la terapia con statine nell’intervallo del 10-15% sembra ragionevole. Ma ancora una volta, il punteggio CAC, se disponibile, sarebbe utile per individuare le persone che stanno sviluppando un’aterosclerosi significativa.

Giovani adulti

Siccome gli RCT in genere hanno reclutato pochi individui < 40 anni, l’ACC/AHA tace su questa fascia di età. L’ATP III ha raccomandato il test delle lipoproteine ogni cinque anni a partire dai 20 anni. Anche altri fattori di rischio dovrebbero essere ricercati nei giovani adulti. I fattori di rischio si associano chiaramente allo sviluppo dell’aterosclerosi nell’intervallo di età tra i 20 e i 39 anni.14 Tutti i fattori di rischio elevati meritano un intervento nei giovani adulti, come minimo attraverso un intervento sullo stile di vita. ATP III sottolinea l’importanza di un intervento precoce sui fattori di rischio; le linee guida ACC/AHA no. Quelli con ipercolesterolemia (cioè, livelli di LDL-C ≥ 160 mg/dL), soprattutto meritano un intervento intensivo che includa la terapia farmacologica se sono presenti altri fattori di rischio. Le stime del rischio decennale sono di scarso valore in questa fascia d’età; ma lo studio Framingham 16 ha documentato un alto rischio per tutta la vita quando i livelli di colesterolo sono relativamente alti.

Dislipidemie genetiche

Le linee guida delACC/AHA non hanno commentato le dislipidemie genetiche. ATP III ha offerto raccomandazioni sul trattamento di diverse dislipidemie aterogene, tra cui l’ipertrigliceridemia. L’assenza di consigli sulle dislipidemie nel rapporto ACC/AHA richiede che i medici ricorrano ad altre fonti di informazione. ATP III è una fonte utile.

Sindrome metabolica

ATP III ha evidenziato il ruolo della sindrome metabolica come fattore di rischio multiplo per ASCVD. Questa importanza è stata successivamente confermata dall’AHA e dall’NHLBI,17 e da diverse organizzazioni internazionali.18 La presenza di questa sindrome essenzialmente raddoppia il rischio di ASCVD ed è un obiettivo importante per l’intervento sullo stile di vita. Le linee guida ACC/AHA apparentemente scontano la sindrome metabolica a causa della mancanza di studi clinici che la bersagliano specificamente con una terapia farmacologica. La sindrome metabolica rimane comunque un importante fattore di rischio cardiovascolare che richiede attenzione clinica.

Sommario

Anche se ci sono somiglianze tra ATP III e le linee guida ACC/AHA, le due sono fondamentalmente diverse. ATP III è la sintesi di diversi decenni di ricerca sulla relazione tra lipoproteine aterogene e ASCVD. Si basa sul concetto che l’abbassamento delle lipoproteine aterogene preverrà l’ASCVD. Le linee guida ACC/AHA sotto l’influenza di un paradigma IOM si trasformano in istruzioni per il trattamento con statine. Esse danno un servizio verbale all’intervento sullo stile di vita, ma sono imbarazzate dalla mancanza di RCT a sostegno delle raccomandazioni sullo stile di vita. Inoltre possono essere messi in discussione perché fanno una valutazione del rischio basata su dati più vecchi che potrebbero non essere adatti all’attuale popolazione statunitense. Poiché le linee guida ACC/AHA dipendono interamente dagli RCT, non dovrebbero essere considerate linee guida complete per il colesterolo. Pertanto, se si utilizzano queste linee guida, il medico deve fare affidamento su una pesante dose di giudizio clinico. ATP III è ancora utile per guidare il giudizio clinico del medico.

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Temi clinici: Dislipidemia, Metabolismo Lipidico, Nonstatine, Nuovi Agenti, Statine

Parole Chiave: Adenosina Trifosfato, Aterosclerosi, Colesterolo, Inibitori dell’idrossimetilglutaril-CoA riduttasi, Istituto di Medicina (USA), Lipoproteine

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