American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Negli ultimi anni, il numero di pazienti con infezioni polmonari causate dal Mycobacterium avium complex (MAC) è cresciuto notevolmente (1-5), ma la conoscenza della storia naturale e dei migliori approcci al trattamento di queste infezioni non ha tenuto il passo. La selezione dei pazienti per il trattamento, la composizione dei regimi di trattamento, gli schemi di dosaggio ottimali per i farmaci, la durata complessiva del trattamento e gli endpoint più significativi della terapia sono tutti controversi e mal definiti (6). I risultati della terapia sono spesso insoddisfacenti e molti pazienti, in particolare gli anziani, hanno difficoltà a tollerare i farmaci che vengono loro prescritti (7-9). Diversi studi recenti, tuttavia, hanno iniziato a inquadrare alcune delle questioni più rilevanti affrontate dai clinici, e hanno iniziato a indicare la strada da seguire per gli studi futuri. L’articolo di Koh e colleghi di Seoul, pubblicato in questo numero del Journal (pp. 797-802), è un contributo interessante e significativo alla letteratura sul dosaggio ottimale dei farmaci e sui regimi per la MAC, e suggerisce studi che devono essere fatti per definire le migliori strategie di trattamento per questa infezione (10).

Koh e colleghi hanno analizzato retrospettivamente i dati di pazienti non infetti da HIV con infezioni polmonari da MAC e hanno esaminato le concentrazioni plasmatiche di claritromicina (CLR), etambutolo (EMB) e rifampicina (RIF). Due terzi dei pazienti avevano una malattia nodulare, bronchiectatica, e un terzo aveva una malattia fibrocavitaria. I pazienti erano su una varietà di regimi (alcuni pazienti stavano ricevendo rifabutina piuttosto che RIF), dosi e schemi di dosaggio, ma alcuni risultati chiari sono emersi. La cosa più importante è che Koh e colleghi hanno trovato in modo coerente e convincente che i livelli plasmatici di CLR erano molto più bassi delle concentrazioni minime inibitorie (MIC) raccomandate contro il MAC per quel farmaco, e che il RIF abbassava le concentrazioni di CLR più della rifabutina. (Il ruolo delle rifamicine in generale nell’abbassare le concentrazioni di CLR è stato chiarito nel loro studio confrontando i livelli plasmatici di CLR nei pazienti con MAC con quelli dei pazienti trattati per il Mycobacterium abscessus, poiché questi ultimi pazienti non hanno ricevuto rifamicine e sono risultati avere alte concentrazioni plasmatiche di CLR.)

I risultati di Koh e colleghi sostengono e sono supportati da quelli di un altro studio recente nel Journal, di van Ingen e colleghi (11). van Ingen e colleghi hanno analizzato retrospettivamente i dati farmacocinetici e farmacodinamici di pazienti trattati per MAC, e i loro risultati sono ampiamente simili a quelli di Koh e colleghi. In particolare, van Ingen e colleghi hanno trovato una diminuzione del 68% delle concentrazioni di CLR nei pazienti che ricevevano rifamicine, e i livelli target di CLR per Cmax/MIC o area sotto la curva (AUC)/MIC sono stati raggiunti solo il 42% delle volte. (I livelli di rifamicine ed etambutolo erano anche bassi in entrambi gli studi, ma mi sono concentrato sulle concentrazioni di CLR perché è l’unico farmaco nei regimi MAC per il quale sembra esserci una buona correlazione tra la suscettibilità in vitro e la risposta clinica.)

In generale, Koh e colleghi dimostrano in modo convincente che i livelli dei farmaci più ampiamente raccomandati e utilizzati per trattare le infezioni polmonari MAC sono di solito molto al di sotto del range consigliato. Questi dati fanno eco allo studio di van Ingen e colleghi, nonostante alcune differenze metodologiche tra i due. Tuttavia, Koh e colleghi fanno un’altra affermazione provocatoria non affrontata nello studio di van Ingen e colleghi: nel loro studio, il 79% dei pazienti ha avuto un miglioramento dei sintomi, il 66% ha avuto un miglioramento radiografico sulla tomografia computerizzata (CT), e il 74% ha avuto una risposta microbiologica favorevole, definita come tre colture di espettorato consecutive negative e almeno 12 mesi di terapia. Inoltre, e più sorprendentemente, questi risultati favorevoli non erano correlati ai livelli plasmatici del farmaco.

Come si possono spiegare i risultati di Koh e colleghi? Una possibilità è che, poiché i livelli tissutali dei macrolidi sono molto più alti di quelli del sangue, le concentrazioni plasmatiche non sono in realtà critiche. I livelli di farmaci macrolidi nel tessuto polmonare, nei macrofagi alveolari e nel liquido di rivestimento epiteliale del polmone sono infatti molto più alti che nel plasma, almeno negli individui sani (12, 13). Inoltre, vale la pena notare che nello studio di Koh e colleghi, “o alcuni pazienti che avevano una cultura persistente positiva per MAC dopo il trattamento antibiotico, 300 mg al giorno di è stato prescritto invece di RIF”. Non ci viene detto per quanti pazienti questo si è verificato, ma suggerisce che almeno per alcuni, livelli plasmatici più elevati di CLR (il risultato della sostituzione di rifabutina con RIF) ha portato di fatto a migliori risultati clinici.

Come si confrontano i risultati dello studio di Koh e colleghi con altri? La natura retrospettiva di questo studio e di altri rende difficile un confronto diretto, anche se nel complesso i risultati del trattamento nello studio di Koh e colleghi erano ragionevolmente buoni e paragonabili ad altri rapporti. van Ingen e colleghi non hanno riportato i risultati nel loro studio. Lam e colleghi hanno riportato i risultati di una coorte prospettica di pazienti trattati con un regime trisettimanale di CLR (alcuni pazienti hanno ricevuto azitromicina), EMB e RIF per la MAC polmonare (14). I dosaggi di CLR erano basati sul peso, e la dose media di CLR era di 911 mg tre volte a settimana. Lam e colleghi hanno scoperto che i pazienti con malattia non cavernosa avevano tassi di risposta microbiologica del 71%, mentre il 77% aveva un miglioramento radiografico e il 51% un miglioramento sintomatico. Vale la pena notare che i tassi di risposta microbiologica rappresentavano per lo più una diminuzione della conta delle colonie su campioni successivi di espettorato; solo il 24% dei pazienti non cavitari aveva conversioni sostenute da colture positive a negative. Quelli con malattia cavitaria avevano risposte cliniche simili ma risposte microbiologiche e radiografiche molto peggiori. Più recentemente, Kobashi e colleghi hanno riferito che in un gruppo di pazienti trattati nel loro ospedale in Giappone, i risultati microbiologici sembravano migliori con dosi più elevate di CLR, ma la coorte di pazienti che ricevevano queste dosi più elevate non erano trattati contemporaneamente a quelli che ricevevano dosi inferiori (15). Inoltre, tutti i pazienti di Kobashi e colleghi hanno ricevuto streptomicina oltre a CLR, EMB e RIF, rendendo i confronti diretti ancora più difficili.

Dove ci lascia lo studio di Koh per quanto riguarda il monitoraggio del farmaco terapeutico (TDM) per i pazienti in trattamento per la malattia polmonare MAC? La migliore guida generale alla terapia è ancora la dichiarazione dell’American Thoracic Society del 2007 sull’argomento (6). Non penso che si possa fare un caso forte per il TDM (che richiede un test costoso e non ampiamente disponibile, in ogni caso) nella gestione di routine. Nei casi in cui non c’è risposta al trattamento nonostante la dimostrata suscettibilità in vitro dell’isolato MAC ai farmaci del regime (soprattutto CLR o azitromicina), il TDM è una strategia ragionevole per guidare l’aggiustamento della dose. Per lo più, tuttavia, i risultati di Koh e di altri ricercatori citati in questo editoriale ci ricordano che non siamo riusciti ad affrontare le questioni più elementari riguardanti il trattamento delle infezioni polmonari da MAC con studi ben progettati, prospettici, randomizzati e controllati che possono rispondere alle domande sui migliori regimi, dosaggi, schemi di dosaggio, durata del trattamento e significativi endpoint e risultati della terapia. Finché non lo faremo, il trattamento della malattia polmonare MAC rimarrà difficile e frustrante per molti pazienti e medici.