ArticleGetting the Adrenaline Going: Struttura di Cristallo dell’Enzima Sintetizzatore di Adrenalina PNMT

Sfondo: L’adrenalina è localizzata in regioni specifiche del sistema nervoso centrale (SNC), ma il suo ruolo non è chiaro a causa della mancanza di agenti farmacologici adatti. Idealmente, è necessaria una sostanza chimica che attraversa la barriera emato-encefalica, inibisce potentemente l’enzima PNMT che sintetizza l’adrenalina e non influenza altri processi di catecolamina. Gli inibitori PNMT attualmente disponibili non soddisfano questi criteri. Miriamo a produrre inibitori PNMT potenti, selettivi e attivi per il sistema nervoso centrale con metodi di progettazione basati sulla struttura. Il primo passo è la determinazione della struttura di PNMT.

Risultati: Abbiamo risolto la struttura cristallina della PNMT umana complessata con un prodotto cofattore e un inibitore submicromolare ad una risoluzione di 2.4 Å. La struttura rivela una piega metiltransferasica altamente decorata, con un sito attivo protetto dal solvente da una vasta copertura formata da diversi motivi strutturali discreti. La struttura di PNMT mostra che l’inibitore interagisce con l’enzima in modo diverso dal substrato (modellato) noradrenalina. In particolare, la posizione e l’orientamento delle ammine non è equivalente.

Conclusioni: Una scoperta inaspettata è che la struttura di PNMT fornisce prove indipendenti sia dell’evoluzione a ritroso che del reclutamento delle pieghe nell’evoluzione di un enzima complesso da una piega semplice. Il percorso evolutivo proposto implica che l’adrenalina, il prodotto della catalisi della PNMT, è un nuovo arrivato relativo nella famiglia delle catecolamine. La struttura della PNMT qui riportata permette la progettazione di inibitori potenti e selettivi con cui caratterizzare il ruolo dell’adrenalina nel SNC. Tali sonde chimiche potrebbero essere potenzialmente utili come nuove terapie.