Benicar HCT

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Olmesartan Medoxomil

L’angiotensina II si forma da angiotensina I in una reazione catalizzata dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE, chinasi II). L’angiotensina II è il principale agente pressorio del sistema renina-angiotensina, con effectsthat includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e rilascio dialdosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale di sodio. Olmesartan blocca gli effetti vasocostrittori dell’angiotensina II bloccando selettivamente il legame dell’angiotensina II al recettore AT1 nel muscolo liscio vascolare. La sua azione è, quindi, indipendente dalle vie di sintesi dell’angiotensina II.

Un recettore AT2 si trova anche in molti tessuti, ma questo recettore non è noto per essere associato all’omeostasi cardiovascolare. Olmesartan ha un’affinità 12.500 volte maggiore per il recettore AT2 che per il recettore AT2.

Blocco del recettore dell’angiotensina II inibisce il feedback normativo negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina, ma l’attività plasmatica aumentata risultante e i livelli circolanti di angiotensina II non superano l’effetto dell’olmesartan sulla pressione sanguigna.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidi influenzano i meccanismi tubolari renali di riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. Indirettamente, l’azione diuretica di idroclorotiazide riduce il plasmavolume, con conseguenti aumenti di attività della renina plasmatica, aumenti nella secrezione dialdosterone, aumenti nella perdita urinaria di potassio e diminuisce il potassio inserum. Il legame renina-aldosterone è mediato dall’angiotensina II, la somministrazione di un antagonista del recettore dell’angiotensina II tende a invertire la perdita di potassio associata a questi diuretici. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo dei tiazidici non è completamente compreso.

Farmacodinamica

Olmesartan Medoxomil

Olmesartan medoxomil dosi da 2,5 a 40 mg inibiscono gli effetti pressori dell’infusione di angiotensina I. La durata dell’effetto inibitorio era legata alla dose, con dosi di olmesartan medoxomil > 40 mg che danno > il 90% di inibizione a 24 ore.

Le concentrazioni plasmatiche di angiotensina I e angiotensina II e l’attività reninica plasmatica (PRA) aumentano dopo la somministrazione singola e ripetuta di olmesartan medoxomil a soggetti sani e pazienti ipertesi.La somministrazione ripetuta fino a 80 mg di olmesartan medoxomil ha avuto un’influenza minima sui livelli di aldosterone e nessun effetto sul potassio sierico.

Idroclorotiazide

Dopo la somministrazione orale di idroclorotiazide, la diuresi inizia entro 2 ore, ha un picco in circa 4 ore e dura circa 6-12 ore.

Interazioni farmacologiche

Idroclorotiazide

Alcol, barbiturici o narcotici: Potenziamento dell’ipotensione ortostatica può verificarsi.

Rilassanti del muscolo scheletrico, non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarine): Può verificarsi un aumento della reattività al rilassante muscolare.

Glicosidi digitalici: L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotta da tiazide può predisporre alla tossicità della digossina.

Farmacocinetica

Assorbimento

Olmesartan: Olmesartan medoxomil è completamente bioattivato per idrolisi degli esteri a olmesartan durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta di olmesartan è approssimativamente 26%. Dopo la somministrazione orale, il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di olmesartan viene raggiunto dopo 1 o 2 ore. Il cibo non influenza la biodisponibilità di olmesartan.

Olmesartan mostra una farmacocinetica lineare dopo dosi orali singole fino a 320 mg e dosi orali multiple fino a 80 mg. I livelli di stato stazionario di olmesartan sono raggiunti entro 3-5 giorni e nessun accumulo nel plasma si verifica con una dose giornaliera.

Hydrochlorothiazide: La biodisponibilità assoluta stimata dell’idroclorotiazide dopo somministrazione orale è di circa il 70%. Le concentrazioni plasmatiche di picco dell’idroclorotiazide (Cmax) sono raggiunte entro 2-5 ore dopo la somministrazione orale. Non c’è un effetto clinicamente significativo del cibo sulla biodisponibilità dell’idroclorotiazide.

La farmacocinetica dell’idroclorotiazide è dose-proporzionale nell’intervallo da 12,5 a 75 mg.

Distribuzione

Olmesartan: Il volume di distribuzione diolmesartan è approssimativamente 17 L. Olmesartan è altamente legato alle proteine del plasma (99%) e non penetra nei globuli rossi. Il legame proteico è costante alle concentrazioni plasmatiche di olmesartan ben al di sopra della gamma raggiunta con le dosi raccomandate. Olmesartan ha attraversato la barriera placentare nei ratti ed è stato distribuito al feto. Olmesartan è stato distribuito nel latte a bassi livelli nei ratti.

Hydrochlorothiazide: Idroclorotiazide si lega all’albumina (40-70%) e si distribuisce negli eritrociti. Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide declinano in modo esponenziale, con un’emivita di distribuzione media di circa 2 ore e un’emivita di eliminazione di circa 10 ore.

L’idroclorotiazide attraversa la placenta ma non la barriera emato-encefalica ed è escreta nel latte materno.

Metabolismo

Olmesartan: Olmesartan non subisce furthermetabolism.

Idroclorotiazide: Idroclorotiazide non è metabolizzata.

Eliminazione

Olmesartan: Olmesartan sembra essere eliminato in modo bifasico con un’emivita di eliminazione terminale di circa 13 ore. La clearance plasmatica totale di olmesartan è di 1,3 L/h, con una clearance renale di 0,6 L/h. Circa il 35% – 50% della dose assorbita viene recuperata nelle urine mentre il resto viene eliminato nelle feci attraverso la bile.

Idroclorotiazide: Circa il 70% di una dose di idroclorotiazide somministrata per via orale viene eliminata nelle urine come farmaco immutato.

Popolazioni specifiche

Olmesartan Medoxomil

Pediatrico: La farmacocinetica di olmesartan è stata studiata in pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra 1 e 16 anni. La clearance di olmesartan nei pazienti pediatrici era simile a quella dei pazienti adulti quando regolata dal peso corporeo. La farmacocinetica di olmesartan non è stata studiata in pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno.

Geriatrico: La farmacocinetica di olmesartan è stata studiata negli anziani (≥ 65 anni). Nel complesso, le massime concentrazioni plasmatiche di olmesartan erano simili nei giovani adulti e negli anziani. Un modesto accumulo di olmesartan è stato osservato negli anziani con la somministrazione ripetuta; l’AUCss,τ era del 33% più alta nei pazienti anziani, corrispondente a una riduzione del 30% circa del CLR.

Gender: Sono state osservate differenze minori nella farmacocinetica di olmesartan nelle donne rispetto agli uomini. AUC e Cmax erano 10-15% più alte nelle donne che negli uomini.

Insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni sieriche di olmesartan erano elevate rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Dopo somministrazione ripetuta, l’AUC era approssimativamente triplicata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 20mL/min). La farmacocinetica di olmesartan in pazienti sottoposti a emodialisi non è stata studiata.

Insufficienza epatica: Sono stati osservati aumenti dell’AUC e della C per l’olmesartan in pazienti con moderata compromissione epatica rispetto a quelli dei controlli appaiati, con un aumento dell’AUC di circa il 60%.

Idroclorotiazide

Insufficienza renale: In uno studio in individui con funzione renale compromessa, l’emivita di eliminazione media dell’idroclorotiazide è raddoppiata in individui con insufficienza renale lieve/moderata (30 < CrCl < 90 mL/min) e triplicata nell’insufficienza renale grave ( ≤30 mL/min), rispetto agli individui con funzione renale normale (CrCl >90 mL/min).

Interazioni farmacologiche

Olmesartan

Nessuna interazione farmacologica significativa è stata riportata negli studi in cui olmesartan medoxomil è stato co-somministrato con digossina o warfarin in volontari sani.

La biodisponibilità di olmesartan medoxomil non è stata significativamente alterata dalla co-somministrazione di antiacidi.

Olmesartan medoxomil non è metabolizzato dal sistema del citocromoP450 e non ha effetti sugli enzimi P450; pertanto, non sono attese interazioni con farmaci che inibiscono, inducono o sono metabolizzati da questi enzimi.

Agente sequestrante degli acidi biliari Colesevelam

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomiland 3750 mg di colesevelam cloridrato in soggetti sani ha portato ad una riduzione del 28% della Cmax e del 39% dell’AUC di olmesartan. Effetti minori, 4% e 15% di riduzione di Cmax e AUC rispettivamente, sono stati osservati quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima di colesevelam cloridrato.

Hydrochlorothiazide

Farmaci che alterano la motilità gastrointestinale: La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata da agenti anticolinergici (ad esempio atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità ingastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Al contrario, i farmaci procinetici possono diminuire la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Colestiramina: In uno studio di interazione farmacologica dedicato, la somministrazione di colestiramina 2 ore prima dell’idroclorotiazide ha portato a una riduzione del 70% dell’esposizione all’idroclorotiazide. Inoltre, la somministrazione di idroclorotiazide 2 ore prima di colestiramina, ha portato ad una riduzione del 35% nell’esposizione all’idroclorotiazide.

Litio: Gli agenti diuretici riducono la clearance renale del litio e aumentano il rischio di tossicità del litio.

Agenti antineoplastici (per esempio ciclofosfamide, metotrexato): L’uso concomitante di diuretici tiazidici può ridurre l’escrezione renale di agenti citotossici e migliorare i loro effetti mielosoppressivi.

Tossicità dello sviluppo

Olmesartan Medoxomil E Idroclorotiazide

Nessun effetto teratogeno è stato osservato quando 1.6:1combinazioni di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide sono state somministrate a topi gravidi a dosi orali fino a 1625 mg/kg/giorno (122 volte la dose umana massima raccomandata su una base di mg/m²) o ratti gravidi a dosi orali fino a 1625 mg/kg/giorno (280 volte la MRHD su una base di mg/m²). Nei ratti, tuttavia, i pesi corporei fetali a 1625 mg/kg/giorno (una dose tossica, a volte letale nelle madri) erano significativamente inferiori al controllo. La dose senza effetti osservati per la tossicità dello sviluppo nei ratti, 162,5 mg/kg/giorno, è circa 28 volte, su una base di mg/m², l’MRHD di BENICAR HCT (40 mg olmesartan medoxomil /25 mghydrochlorothiazide/giorno).

Studi clinici

Olmesartan Medoxomil E Idroclorotiazide

In studi clinici 1230 pazienti sono stati esposti alla combinazione di olmesartan medoxomil (da 2,5 mg a 40 mg) e idroclorotiazide (da 12,5 mg a 25 mg). Questi studi includevano uno studio fattoriale controllato con placebo in pazienti ipertesi lievi-moderati (n=502) con combinazioni di olmesartanmedoxomil (10 mg, 20 mg, 40 mg, o placebo) e idroclorotiazide (12,5 mg, 25 mg, o placebo). L’effetto antipertensivo della combinazione sulla pressione sanguigna di trogolo era correlato alla dose di ciascun componente (vedi Tabella 2).

Una volta al giorno la somministrazione di 20 mg di olmesartan medoxomil e 12,5 mg di idroclorotiazide, 40 mg di olmesartan medoxomil e 12. 5 mg di idroclorotiazide o placebo.5 mg di idroclorotiazide o 40 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide hanno prodotto riduzioni medie della pressione sanguigna aggiustate per placebo al trogolo (24 ore dopo la somministrazione) che vanno da 17/8 a 24/14 mm Hg.

Tabella 2: Placebo-Adjusted Reductions in SittingSystolic/Diastolic Blood Pressure (mmHg)

L’effetto antipertensivo ha avuto inizio entro 1 settimana ed era quasi massimo a 4 settimane. L’effetto antipertensivo era indipendente dal sesso, ma c’erano troppo pochi soggetti per identificare le differenze di risposta basate sulla razza o l’età superiore o inferiore a 65 anni. Non sono stati osservati apprezzabili cambiamenti nella frequenza cardiaca con la terapia combinata.

Non ci sono studi di BENICAR HCT che dimostrino riduzioni del rischio cardiovascolare in pazienti con ipertensione, ma almeno un farmaco farmacologicamente simile a olmesartan medoxomil ha dimostrato tali benefici, e l’idroclorotiazide ha dimostrato una riduzione del rischio cardiovascolare in pazienti con ipertensione.

Olmesartan Medoxomil

Gli effetti antipertensivi di olmesartan medoxomil sono stati dimostrati in sette studi placebocontrollati a dosi che vanno da 2,5 a 80 mg per 6-12 settimane, ognuno dei quali ha mostrato riduzioni statisticamente significative del picco e della pressione sanguigna. Un totale di 2693 pazienti (2145 olmesartan medoxomil; 548 placebo) con ipertensione essenziale sono stati studiati. Olmesartan medoxomilonce daily (QD) ha abbassato la pressione sanguigna diastolica e sistolica. La risposta era correlata alla dose. Una dose di olmesartan medoxomil di 20 mg al giorno ha prodotto una riduzione della pressione di seduta rispetto al placebo di circa 10/6 mm Hg e una dose di 40 mg al giorno ha prodotto una riduzione della pressione di seduta rispetto al placebo di circa 12/7 mm Hg.Olmesartan medoxomil dosi maggiori di 40 mg ha avuto poco effetto supplementare. L’inizio dell’effetto antipertensivo si è verificato entro 1 settimana ed è stato ampiamente manifesto dopo 2 weeks.

L’effetto di abbassamento della pressione sanguigna è stato mantenuto per tutto il periodo di 24 ore con olmesartan medoxomil una volta al giorno, con rapporti di picco per la risposta sistolica e diastolica tra 60 e 80%.

L’effetto di abbassamento della pressione sanguigna di olmesartanmedoxomil, con e senza idroclorotiazide, è stato mantenuto nei pazienti trattati fino a 1 anno. Non c’è stata evidenza di tachifilassi durante il trattamento a lungo termine con olmesartan medoxomil o effetto di rimbalzo in seguito alla brusca sospensione di olmesartan medoxomil dopo 1 anno di trattamento.

L’effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil era simile negli uomini e nelle donne e nei pazienti più vecchi e più giovani di 65 anni. L’effetto è stato minore nei pazienti neri (di solito una popolazione a bassa renina), come si è visto con altri ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina, ebetabloccanti. Olmesartan medoxomil ha avuto un ulteriore effetto di abbassamento della pressione sanguigna quando aggiunto all’idroclorotiazide.