Linee guida nella gestione della neutropenia febbrile per la pratica clinica
La neutropenia può essere accompagnata da febbre originata da un’infezione sottostante. La febbre può essere l’unico indicatore di un’infezione sottostante nei pazienti con neutropenia indotta dalla chemioterapia; altri segni e sintomi di infiammazione possono essere assenti.4 I pazienti con neutropenia devono quindi essere valutati per il rischio di infezione grave immediatamente alla presentazione della febbre. La FN è definita da una temperatura orale superiore a 101ºF da una singola lettura o una temperatura orale di almeno 100.4ºF sostenuta per un periodo di 1 ora o riportata da 2 letture consecutive in un periodo di 2 ore.1,4
Valutazione fisica iniziale
I pazienti che si presentano con FN sono sottoposti a una valutazione fisica iniziale per una potenziale infezione. Il rischio del paziente di sviluppare una complicazione legata all’infezione deve essere determinato in modo da poter iniziare una gestione precoce appropriata. Poiché i pazienti con FN possono avere sintomi minimi o assenti di infezioni batteriche, il rilevamento richiede un attento esame dei siti più comunemente infetti. I pazienti con FN sono inizialmente indagati per l’infezione sui siti di precedenti procedure o cateteri, così come su o nella pelle, nel tratto alimentare, nell’orofaringe, nel tratto gastrointestinale, nei polmoni, nella regione genitourinaria e nel sistema respiratorio. La radiografia del torace può essere indicata se ci sono segni e sintomi di infezione respiratoria; questo per escludere la polmonite, che può progredire rapidamente nei pazienti con FN.4,5 ”
L’anamnesi dettagliata del paziente dovrebbe essere valutata, compresi i nuovi sintomi specifici del sito, il recente trattamento antibiotico, la storia chirurgica e le condizioni comorbide sottostanti. Inoltre, l’anamnesi del paziente dovrebbe essere analizzata per le registrazioni microbiologiche positive passate, in particolare la presenza di organismi resistenti agli antibiotici o la batteriemia. Le colture dovrebbero essere ottenute dai siti sospetti di infezione per i test microbiologici appropriati prima della terapia antimicrobica empirica. L’analisi delle urine e le colture dell’espettorato e delle feci possono essere necessarie nei pazienti con sospetta infezione nei siti associati.4,5
I test di laboratorio, compresa la conta completa delle cellule del sangue con conta differenziale di leucociti e piastrine, sono necessari per determinare l’ANC e la gravità della neutropenia. Si raccomandano almeno 2 serie di emocolture, 1 da un catetere venoso centrale e 1 da una vena periferica. Tuttavia, se non è disponibile un catetere venoso centrale, 2 serie di colture possono essere prese da venipunture separate per il rilevamento di patogeni del flusso sanguigno. La funzionalità renale ed epatica viene esaminata di routine durante la valutazione iniziale per i livelli di creatinina sierica, l’azoto ureico nel sangue, gli elettroliti, gli enzimi transaminasi epatici e la bilirubina totale per pianificare le cure di supporto e il trattamento appropriato.4,5
Stratificazione del rischio per i pazienti con FN
I pazienti che presentano FN vengono sottoposti a una valutazione iniziale del rischio di gravi complicazioni dell’infezione, compresa la mortalità, per determinare il trattamento appropriato. La Infectious Diseases Society of America (IDSA), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e la European Society of Medical Oncology (ESMO) delineano la classificazione del rischio per i pazienti con FN. A seconda del livello di rischio determinato, la gestione dei pazienti può variare nella somministrazione del trattamento (orale o endovenoso), nella durata della terapia e nell’impostazione del trattamento (ambulatoriale o ospedaliero).4
I pazienti sono classificati in categorie di rischio in base a criteri clinici, tra cui la durata della neutropenia, la misura degli ANC, la presenza di comorbidità, le insufficienze renali ed epatiche, l’uso di farmaci e la storia di FN. Ulteriori fattori che aumentano il rischio di complicazioni per i pazienti con FN dopo la chemioterapia del cancro sono riassunti nella Tabella 2.1 L’indice MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) è un metodo formale per definire la stratificazione del rischio, che viene incorporato nella valutazione iniziale del rischio. L’indice MASCC assegna valori all’età del paziente, alla storia, allo stato di ricoverato o ambulatoriale, ai segni clinici, alla gravità della febbre e della neutropenia e alla presenza di comorbidità mediche; la somma di questi valori determina la classificazione del rischio.
I pazienti con FN sono caratterizzati da un basso rischio di complicazioni se il paziente ha un buon performance status e poche comorbidità mediche, presenta un’adeguata funzione epatica e renale e la durata della neutropenia dovrebbe essere inferiore a 7 giorni. I pazienti sono stratificati in una categoria a basso rischio con un punteggio MASCC Risk Index di almeno 21. I pazienti a basso rischio sono inizialmente trattati con terapia empirica orale o endovenosa.4,5
I pazienti con FN sono classificati ad alto rischio di complicazioni se presentano una neutropenia profonda caratterizzata da un ANC inferiore a 100 cellule per microlitro dopo la chemioterapia e se si prevede che la durata della neutropenia sia superiore a 7 giorni. Inoltre, i pazienti ad alto rischio possono avere comorbidità clinicamente rilevanti come ipotensione, polmonite, nuova comparsa di dolore addominale, insufficienza renale o epatica, o cambiamenti neurologici. I pazienti vengono anche stratificati nella categoria ad alto rischio se si presentano con un punteggio MASCC Risk Index inferiore a 21. I pazienti con FN ad alto rischio di complicazioni gravi sono trattati con terapia antibiotica empirica endovenosa in regime di ricovero.1,4,5
Linee guida per il trattamento della FN
Le linee guida basate sull’evidenza per la gestione dei pazienti con FN nella pratica clinica sono state sviluppate da IDSA, NCCN e ESMO.
I pazienti con FN ad alto rischio di complicazioni devono essere iniziati con antibiotici empirici somministrati per via endovenosa in ambiente ospedaliero. Le linee guida di pratica clinica dell’IDSA raccomandano una monoterapia antibiotica iniziale che include un beta-lattamico antipseudomonico (cioè, cefepime), un carbapenem (cioè, meropenem, imipenem, o cilastatina), o piperacillina-tazobactam. I pazienti che sono afebrili e sviluppano segni e sintomi di infezione dovrebbero anche essere trattati empiricamente con lo stesso regime dei pazienti ad alto rischio. Il trattamento iniziale con vancomicina e altri antibiotici efficaci contro i cocchi gram-positivi non sono raccomandati come trattamento antibiotico empirico standard per i pazienti con FN. Tuttavia, questi agenti possono essere considerati nelle modifiche del trattamento iniziale come terapia aggiuntiva per le esigenze del paziente, come il sospetto di infezione legata al catetere, infezione della pelle o dei tessuti molli, polmonite, instabilità emostatica o resistenza agli antibiotici.4,5
Le linee guida IDSA raccomandano modifiche della terapia per i pazienti con un’emocoltura positiva con un rischio di infezione da organismi resistenti agli antibiotici. Se si sospetta la presenza di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, il regime antibiotico iniziale può essere modificato per includere vancomicina, daptomicina o linezolid. Il sospetto di enterococco resistente alla vancomicina richiede l’aggiunta di linezolid o daptomicina. Se si sospetta la presenza di batteri gram-negativi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso, i pazienti possono beneficiare dell’uso precoce del carbapenem. L’aggiunta di polimixina-colistina o tigeciclina al trattamento precoce è appropriata se si sospetta la presenza di batteri Klebsiella pneumoniae produttori di carbapenemasi. Ai pazienti allergici alla penicillina può essere somministrata una cefalosporina, ma in caso di ipersensibilità immediata si raccomanda l’uso di ciprofloxacina e clindamicina o aztreonam e vancomicina.4
I pazienti con FN a basso rischio di complicazioni possono essere trattati inizialmente con antibiotici empirici somministrati per via orale o endovenosa in regime di ricovero. I pazienti che soddisfano i criteri selezionati di stabilità clinica e di adeguato assorbimento gastrointestinale possono essere idonei a passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale degli antibiotici. Il trattamento raccomandato per i pazienti a basso rischio comprende una terapia antibiotica orale combinata con ciprofloxacina e amoxicillina-clavulanato. Altri regimi somministrati per via orale comunemente usati nella pratica clinica sono la monoterapia con levofloxacina o ciprofloxacina e la combinazione con ciprofloxacina e clindamicina. Se un paziente è in trattamento per la FN con profilassi al fluorochinolone, un fluorochinolone non può essere usato come terapia empirica iniziale. Inoltre, pazienti selezionati che sono a basso rischio di complicazioni e hanno il supporto della famiglia e uno stato culturale appropriato possono essere idonei per la transizione del trattamento con terapia empirica endovenosa o orale al setting ambulatoriale. I pazienti che continuano a presentare febbre e un peggioramento dei segni e dei sintomi dell’infezione devono rimanere in ospedale piuttosto che essere dimessi.1,4,5
La terapia antifungina empirica non è raccomandata per l’uso di routine nei pazienti a basso rischio. L’inizio della terapia antimicotica empirica è raccomandata per i pazienti che continuano ad avere una febbre persistente di causa non identificata dopo 4-7 giorni di trattamento antibiotico e che presentano una neutropenia che dovrebbe durare più di 7 giorni. Nei pazienti con FN che stanno già ricevendo la profilassi antimicotica, dovrebbe essere preso in considerazione il passaggio a un agente di una diversa classe antimicotica. Tuttavia, non ci sono dati sufficienti per determinare quale agente antimicotico sia più appropriato.4
Valutazione della risposta terapeutica
La valutazione della risposta e la durata della terapia delineata dalle linee guida di pratica clinica per la gestione della FN raccomandano la revisione giornaliera del paziente dopo la somministrazione della terapia empirica per determinare le necessità per la gestione successiva. Le valutazioni quotidiane includono test di laboratorio e colture per l’infezione, l’andamento della febbre e la tossicità del trattamento. 
Il trattamento è necessario fino a quando il paziente è afebrile per almeno 48 ore, clinicamente stabile con risoluzione della neutropenia (ANC di almeno 500 cellule per microlitro), e ha emocolture negative.4,5 Per i pazienti con infezioni documentate ”, la durata del trattamento è decisa dall’organismo e dal sito dell’infezione, e il trattamento deve continuare fino alla risoluzione della neutropenia.4
Se un paziente è clinicamente instabile, ad esempio se presenta febbre persistente, segni di infezione o emocolture positive, deve essere considerata una terapia antibiotica ad ampia copertura. I pazienti con febbre persistente sono ad alto rischio di sviluppare complicazioni e hanno bisogno di una pronta consultazione da parte di un medico di malattie infettive. Se la febbre alta persiste per più di 4-6 giorni, può essere necessaria una terapia antifungina empirica. Il trattamento con antibiotici può essere interrotto nei pazienti con un ANC inferiore a 500 cellule per microlitro che hanno mantenuto uno stato afebrile per 5-7 giorni senza complicazioni. I pazienti ad alto rischio, come quelli con leucemia acuta e quelli che hanno recentemente subito una chemioterapia citotossica ad alte dosi, possono richiedere il trattamento con antibiotici fino a 10 giorni o fino alla risoluzione della neutropenia.1,4,5
Profilassi per la FN
Il trattamento iniziale raccomandato per i pazienti che sono considerati ad alto rischio di complicazioni della FN, e che si prevede abbiano un periodo prolungato di neutropenia profonda che dura più di 7 giorni, definita da non più di 100 cellule per microlitro, è la profilassi con fluorochinolone. Sia la ciprofloxacina che la levofloxacina sono raccomandate per trattare i pazienti ad alto rischio di FN; tuttavia, la levofloxacina è l’agente preferito per i pazienti con un aumentato rischio di mucosite orale mediata da Streptococco.4,5 Le linee guida IDSA non raccomandano il trattamento con profilassi nei pazienti a basso rischio, né raccomandano l’aggiunta di un antibiotico contro le infezioni gram-positive con la profilassi.4,5
I pazienti considerati ad alto rischio di infezione fungina invasiva, come la candidosi da trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o da chemioterapia intensiva di induzione della remissione o di salvataggio per la leucemia acuta, si raccomanda vivamente di iniziare la profilassi antifungina con fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, micafungina, o caspofungina. I pazienti che sono considerati ad alto rischio per l’aspergillus sono di età pari o superiore a 13 anni, e/o sono sottoposti a chemioterapia intensiva per la leucemia mieloide acuta o la sindrome mielodisplastica sono fortemente raccomandati per iniziare il posaconazolo per la profilassi. Ai pazienti a basso rischio non è richiesta la profilassi antimicotica.4
Profilassi con il fattore stimolante le colonie di granulociti
Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF)-filgrastim, filgrastim-sndz, tbo-filgrastim o pegfilgrastim-è indicato per la prevenzione della neutropenia indotta dalla chemioterapia in pazienti con tumori maligni non mieloidi.5 Come trattamento profilattico, il G-CSF è usato per ridurre l’infezione nei pazienti con tumori maligni non mieloidi che sono sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva associata a FN grave. Il trattamento con G-CSF riduce il tempo di recupero dei neutrofili e diminuisce la durata della FN.6
L’NCCN raccomanda che i pazienti con tumori maligni solidi e non mieloidi siano valutati per i fattori di rischio di FN indotta da chemioterapia prima del primo ciclo di chemioterapia.7 L’intensità del regime di chemioterapia somministrato è associato alla gravità della neutropenia. I pazienti sono valutati per i fattori che includono il tipo di malattia, il regime di chemioterapia, l’intento del trattamento e i fattori di rischio del paziente che possono portare allo sviluppo di FN (Tabella 37).1,7 I pazienti che sono a basso rischio di sviluppare FN (<10%) e i pazienti che non presentano fattori di rischio non dovrebbero iniziare la profilassi con G-CSF. I pazienti con rischio intermedio di FN (10%-20%) devono essere valutati per ulteriori fattori di rischio del paziente, che sono riassunti nella Tabella 3.7 Dopo la valutazione, ai pazienti che presentano almeno 1 di questi fattori di rischio per FN si raccomanda il trattamento con un G-CSF. La profilassi con G-CSF viene avviata nei pazienti che sono ad alto rischio di FN (>20%) per ridurre i rischi di FN, di ospedalizzazione e di uso di antibiotici per via endovenosa nel corso del trattamento.7
Conclusione
Poiché la FN indotta da chemioterapia citotossica può portare a gravi complicazioni di infezione e mortalità, l’inizio della terapia antimicrobica è raccomandato per questa popolazione di pazienti. Prima di iniziare la terapia antibiotica, è fondamentale eseguire una valutazione del rischio per determinare se la terapia deve essere orale o endovenosa, in regime di ricovero o ambulatoriale, e le esigenze del paziente per la durata della terapia. La valutazione del rischio gioca anche un ruolo chiave nel determinare se il G-CSF debba essere iniziato per la profilassi primaria. Le linee guida suggeriscono che il G-CSF può essere necessario per potenziare il sistema immunitario dei pazienti ad alto rischio, ma il G-CSF dovrebbe essere inizialmente evitato nei pazienti a basso rischio. Nei casi di rischio intermedio, devono essere soppesati ulteriori fattori di rischio del paziente.
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3. Vanderpuye-Orgle J, Sexton Ward A, Huber C, Kamson C, Jena AB. Stima del valore sociale delle terapie G-CSF negli Stati Uniti. Am J Manag Care®. 2016;22(10):e343-e349.
4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-e93. doi: 10.1093/cid/cir073.
5. Linee guida di pratica clinica NCCN in oncologia. Prevenzione e trattamento delle infezioni correlate al cancro, versione 2. 2017. Sito web del National Cancer Comprehensive Network. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/infections.pdf. Pubblicato il 21 febbraio 2017. Accessed September 27, 2017.
6. Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF e GM-CSF nella neutropenia. J Immunol. 2015;195(4):1341-1349. doi: 10.4049/jimmunol.1500861.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fattori di crescita mieloidi, versione 1.2017. Sito web del National Cancer Comprehensive Network. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf. Pubblicato il 28 aprile 2017. Accessed 2 agosto 2017.