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DISCUSSIONE

Questi 2 casi evidenziano molte delle sfide presentate con la gestione della sindrome DRESS in pazienti in trattamento per la TBC polmonare. Queste giovani donne non avevano malattie epatiche sottostanti note o altri precedenti medici. La TB polmonare è stata confermata da una coltura dell’espettorato positiva per il Mycobacterium tuberculosis. Il paziente 1 aveva un basso livello di TB resistente all’isoniazide, mentre il paziente 2 aveva una TB suscettibile. Entrambi i pazienti erano sotto rifampicina come parte di regimi di TB già noti quando si è sviluppata la DRESS. La rifampicina è il farmaco più comune della TBC associato alla DRESS, ma sono stati implicati anche l’isoniazide, l’etambutolo, la pirazinamide, i fluorochinoloni, la PAS e la streptomicina. Altri farmaci non tubercolosi associati alla DRESS includono anticonvulsivanti aromatici, soprattutto carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, sulfamidici come sulfasalazina e dapsone, e allopurinolo. Il caso 1 è stato trattato per un breve periodo di tempo con trimetoprim/sulfametossazolo, che può aver esacerbato i suoi sintomi. La DRESS è una reazione di ipersensibilità ritardata di tipo IV. La sua eziologia è stata collegata alla riattivazione del virus di Epstein-Barr, herpesvirus umano-6 e herpesvirus umano-7. La DRESS ha un esordio più tardivo rispetto ad altre reazioni da farmaci; l’esordio dei sintomi avviene tipicamente da 2 a 8 settimane dopo la somministrazione del farmaco ma, come notato nel caso 1, può verificarsi anche più tardi.

Non esiste uno standard definitivo per la diagnosi di DRESS, ma sono stati recentemente stabiliti criteri diagnostici dal Registro europeo delle gravi reazioni avverse cutanee e dal Comitato di ricerca giapponese sui sistemi di punteggio delle reazioni avverse cutanee gravi. Secondo un sistema di punteggio della British Association of Dermatologists per la classificazione della DRESS (Tabella 1), entrambi i pazienti avevano DRESS definitiva, con punteggi > 6. I 2 pazienti avevano presentazioni cliniche simili con febbre, rash, eosinofilia periferica e LFT marcatamente elevati, che hanno spinto a considerare il trapianto di fegato in entrambi i pazienti. Le biopsie cutanee non sono state eseguite in nessuno dei due casi, ma possono essere uno strumento utile nella diagnosi e aiutare a differenziare la DRESS da altre reazioni cutanee da farmaci come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. La diagnosi clinica della sindrome DRESS si è basata anche sul rapporto tra il trattamento della TBC e la successiva comparsa della sindrome clinica, l’assenza di altri farmaci causali e la risoluzione dei sintomi con la sospensione dei farmaci per la TBC. Inoltre, la ricomparsa dei segni e dei sintomi della DRESS quando la rifampicina è stata risomministrata ha confermato la diagnosi nel primo paziente. La DRESS dovrebbe essere inclusa nella diagnosi differenziale dei pazienti che sviluppano rash, febbre e sintomi sistemici durante l’assunzione di farmaci per la TBC. La DRESS non è stata inizialmente sospettata, causando un ritardo significativo nella diagnosi.

DRESS può durare più a lungo di altre reazioni ai farmaci. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo la sospensione del farmaco e una terapia appropriata. Tuttavia, la DRESS può provocare complicazioni pericolose per la vita, più comunemente epatite fulminante con necrosi epatica, con un tasso di mortalità del 10%. I corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressivi sono raccomandati per tutti i casi di DRESS, ma devono essere usati con cautela nei pazienti con TB a causa del rischio di infezione travolgente, specialmente quando i farmaci adeguati per la TB sono stati interrotti. Il prednisone 1 mg/kg/d o equivalente viene somministrato fino ad ottenere un miglioramento clinico e la normalizzazione dei parametri di laboratorio e poi diminuito nei successivi 3-6 mesi per evitare ricadute. I corticosteroidi topici possono essere applicati alle lesioni cutanee per un sollievo sintomatico. Anche in assenza di farmaci immunosoppressori, c’è il rischio di progressione della malattia da TBC quando i farmaci per la TBC sono tenuti in attesa della risoluzione della DRESS.

Sono state riportate malattie autoimmuni in pazienti mesi o anni dopo la risoluzione della reazione al farmaco. In uno studio retrospettivo di 43 pazienti con DRESS seguiti per almeno 1 anno, 4 (10%) pazienti hanno sviluppato malattie autoimmuni, tra cui la malattia di Grave, il diabete mellito di tipo 1 e l’anemia emolitica autoimmune. I pazienti possono sviluppare una malattia renale cronica e richiedere l’emodialisi per tutta la vita. A causa dell’alta probabilità di recidiva, la desensibilizzazione farmacologica è controindicata dopo lo sviluppo della sindrome DRESS. I pazienti possono anche avere un aumentato rischio di DRESS ad altri farmaci non correlati. Quando la terapia della TBC viene reintrodotta, il regime deve essere adeguato per portare a una cura, prevenire la resistenza ai farmaci, ed evitare ulteriori danni ai sistemi d’organo compromessi.

Il ricovero in un centro specializzato può facilitare notevolmente la cura. Un unico team di medici ha preso decisioni cliniche, e i pazienti erano a conoscenza del piano di trattamento. La diagnosi di DRESS ha precluso la desensibilizzazione con i farmaci TB di prima linea, e nessuno dei due pazienti poteva tollerare i farmaci TB epatotossici, compresi isoniazide, rifampicina e pirazinamide. Sono stati messi alla prova in modo sequenziale con farmaci per la TBC di seconda linea, tra cui moxifloxacina, etambutolo, linezolid, e amikacina a TCID mentre erano strettamente monitorati. Il loro regime di trattamento era più lungo a causa dell’impossibilità di utilizzare i farmaci più efficaci, e aveva anche il potenziale per una maggiore tossicità. Durante il loro ricovero, entrambi sono migliorati clinicamente, batteriologicamente e radiograficamente e sono stati successivamente dimessi per il trattamento ambulatoriale della TBC.