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DISCUSSIONE
I pazienti con sindromi da delezione 22q11.2, come le sindromi velocardiofacciali, Shprintzen e DiGeorge possono avere diverse anomalie cliniche e diversi gradi di impegno degli organi.12 Le sindromi hanno ricevuto il nome dell’autore che per primo ha descritto ciascuna separatamente. Più tardi, con il progresso dei metodi diagnostici nel campo della genetica, si scoprì che il cromosoma 22q11.2 era cancellato in tutte. Attualmente sono raggruppate come “le sindromi da delezione 22q11.2” a causa della difficoltà di scegliere un termine unico.13
La delezione 22q11.2 è la più comune del cromosoma umano, e la sua incidenza è di circa 1:3000 nati vivi.13 In questo studio, tenuto in un ospedale universitario e centro di riferimento per l’immunodeficienza primaria, il numero di pazienti disponibili per l’inclusione nello studio era piccolo, il che ha confermato la difficoltà che i medici hanno nella diagnosi e nella determinazione dei fenotipi.
La distribuzione dell’età dei pazienti in questa serie conferma la difficoltà di diagnosticare la DGS: solo il 28,5% dei pazienti aveva meno di 4 anni, e la maggior parte era più grande.
Sono stati descritti 180 segni e sintomi clinici, come le anomalie fisiche e comportamentali, ma i risultati tipici non si trovano in tutti i casi.14 Il fenotipo facciale, anche se facilmente riconoscibile, può essere sottile in alcuni pazienti, e la crescita del viso e la conseguente accentuazione delle anomalie diventano più evidenti con l’età. Le diagnosi di DGS si basano su un insieme di risultati clinici o sulla delezione 22q11.2, ma la delezione 22q11.2 viene indagata solo quando ci sono segni che suggeriscono che il paziente potrebbe avere la sindrome.
Durante la selezione dei pazienti in questo studio, la delezione 22q11.2 è stata rilevata in tutti i soggetti tranne 1. Questo paziente, senza malattia cardiaca, aveva una grave palatoschisi che ha richiesto diversi interventi chirurgici correttivi, un piccolo numero di linfociti e una storia di ipocalcemia neonatale.
La diagnosi diventa più difficile quando un paziente con le caratteristiche classiche della sindrome velocardiofacciale o DGS non ha prove di delezione tramite FISH. Una mutazione puntiforme, che è stata descritta in alcuni pazienti, potrebbe essere presente nella T-box 1 (TBX1).15 Questa mutazione, una delezione troppo piccola per essere rilevata dalla FISH standard, o una causa non legata al cromosoma 22 possono anche essere associate alle stesse manifestazioni cliniche del cromosoma 22q11.2 sindrome da delezione.
Recentemente, MLPA-HD (multiplex ligation dependent probe amplification with high-density) è stata riportata16 come una tecnica che rileva le variazioni del numero di copie a 37 loci sulla sindrome velocardiofacciale, la sindrome dell’occhio di gatto, e regioni più distali nel 22q11 che sono state eliminate. Aberrazioni nuove e varianti del cromosoma 22 sono state rilevate con questa metodologia insieme alle delezioni ricorrenti comuni associate alla sindrome di DiGeorge e alla sindrome velocardiofacciale. Alcuni autori hanno descritto pazienti con caratteristiche fenotipiche rilevanti in cui cariotipo e FISH erano normali. Solo la MLPA con analisi ad alta densità può rilevare delezioni non comuni e stabilire la diagnosi clinica di delezione 22q11.16,17
L’International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee7 ha proposto criteri per aiutare a stabilire la diagnosi di DGS. Questi criteri si riferiscono principalmente ai disordini immunitari e includono il numero di cellule T circolanti e le caratteristiche cliniche più frequenti, come l’ipoparatiroidismo, la malformazione conotruncale, le anomalie facciali e la delezione dei cromosomi 22q11.2 o 10p.
Oskarsdottir et al.18 hanno condotto uno studio retrospettivo su 100 pazienti con DGS e hanno riportato i risultati clinici dei pazienti diagnosticati prima e dopo i 2 anni di età. La frequenza delle diagnosi ritardate, riportata anche nel loro studio, secondo i gruppi di età era: 26% nel periodo neonatale; 17% tra 2-5 anni; 41% tra 6-12 anni; e 16% nell’adolescenza, cioè tra 13-16 anni. L’età media alla diagnosi era di 6,7 anni. La malattia cardiaca era il reperto che più frequentemente portava alla diagnosi di DGS a qualsiasi età, il che era simile ai nostri risultati. Per i bambini diagnosticati prima dei 2 anni, le infezioni ricorrenti e l’ipoplasia timica erano i risultati più frequenti, seguiti dall’ipocalcemia. Nel gruppo che è stato diagnosticato più tardi, le infezioni ricorrenti, i difetti del palato molle e l’acquisizione ritardata del linguaggio erano i segni e i sintomi più importanti. Le anomalie facciali erano le meno frequenti nei due gruppi, il che conferma l’osservazione che questi cambiamenti si stabiliscono in un arco di anni.18
Il confronto dei nostri risultati con quelli riportati da Oskarsdottir18 ha rivelato che solo il 28% dei pazienti è stato diagnosticato prima dei quattro anni di età e che le malformazioni cardiache erano i risultati più prevalenti, anche se i difetti cardiaci non erano il motivo per il rinvio al nostro istituto. Jiang et al. hanno suggerito che anche la malattia cardiaca congenita isolata ha una forte associazione con la DGS, e che la delezione 22q11.2 dovrebbe essere indagata in questi casi.5
La frequenza delle malformazioni cardiache nei pazienti con DGS varia dal 49% all’83%. I difetti conotruncali sono le malformazioni cardiache più comunemente viste, il che suggerisce che i pazienti possono avere la tetralogia di Fallot. Nei pazienti brasiliani qui descritti, la tetralogia di Fallot è stata trovata nel 50% dei pazienti, in accordo con i dati della letteratura.19,20 La delezione 22q11.2 dovrebbe essere esaminata in tutti i pazienti con malformazioni cardiache, come la tetralogia di Fallot, l’arco aortico interrotto, i difetti settali e il tronco arterioso. Questo è uno dei motivi per cui i centri di cardiologia pediatrica, dove vengono fatte le prime diagnosi, spesso riportano serie di casi.21,22 Questa pratica non sembra essere ancora usuale nel nostro paese; il numero di pazienti che si sottopongono a chirurgia cardiaca per correggere i difetti conotrurali è significativo, il numero di riferimenti al nostro servizio è piccolo, e le segnalazioni di pazienti con DGS sono ancora scarse.
I nostri pazienti erano più grandi, e le anomalie della bocca, degli occhi e dei denti, così come la percezione di un alterato sviluppo del linguaggio e del comportamento, sono più facilmente notate, come riferito da Butts.23 Nei bambini in età scolare, la bassa statura, le dita lunghe, il viso lungo e il naso di forma cilindrica sono sufficienti a far pensare alla DGS.
I disturbi comportamentali, neurologici e psichiatrici sono frequenti in questa sindrome. Due pazienti qui descritti avevano sintomi di depressione e richiedevano farmaci. Entrambi i pazienti sono stati sottoposti a psicoterapia; nonostante il trattamento, non hanno ancora un buon rendimento scolastico e le loro relazioni familiari sono inadeguate. Secondo alcuni autori, questi pazienti dovrebbero essere seguiti a lungo, perché la depressione e l’ansia possono precedere l’insorgere di psicosi.24
Quando fu descritta per la prima volta, la DGS era caratterizzata da una grave immunodeficienza alla nascita. Altre caratteristiche cliniche non hanno ricevuto molta attenzione. L’insorgenza precoce di infezioni ricorrenti dovute alla grave immunodeficienza non è più la principale caratteristica clinica della DGS, perché solo i pazienti con DGS completa hanno una maggiore suscettibilità alle infezioni. Il numero di linfociti può essere normale e i disturbi immunitari possono comparire solo in età adulta. Attualmente sono importanti anche altri segni e sintomi clinici, come l’ipocalcemia neonatale, l’ipotiroidismo e i difetti conotrurali, anche in assenza di anomalie facciali o infezioni ricorrenti.
I neonati con DGS possono avere difficoltà di allattamento al seno a causa di diversi fattori, come ipotonia, problemi cardiaci e ostruzione delle vie aeree secondaria alle malformazioni mascellari. Molti casi non vengono rilevati alla nascita o nell’infanzia perché la DGS è una malattia progressiva e i segni clinici possono comparire più tardi nella vita. Almeno il 30% dei pazienti non ha difetti cardiaci, e molte malformazioni cardiache, come l’aorta destra, sono anomalie “silenziose” e non hanno segni o sintomi clinici evidenti. Pertanto, una diagnosi viene fatta solo se viene eseguito uno studio genetico specifico.14