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DISCUSSIONE
Accutane®, noto con il nome generico di “isotretinoina”, è un farmaco da prescrizione orale approvato per la prima volta nel 1982 dalla Food and Drug Administration (FDA) per trattare una grave acne nodulare recalcitrante. La preoccupazione per la teratogenicità umana si rivelò fondata, perché fu presto dimostrato che circa il 25-30% dei feti esposti presentava difetti alla nascita – la cosiddetta embriopatia da accutane, costituita da difetti cranio-facciali, cardiaci e del sistema nervoso centrale.1 Le malformazioni osservate frequentemente includono microtia/anotia, micrognazia, palatoschisi, difetti dei canali uditivi, dismorfia facciale, difetti del cuore e dell’arco aortico, ipoplasia timica, microcefalia, idrocefalia, anomalie della retina o del nervo ottico e compromissione funzionale. Questo problema è stato ripreso ed esaminato da un comitato consultivo della FDA statunitense nel 1988. Seguendo le indicazioni della FDA, il produttore ha iniziato un programma di prevenzione della gravidanza (PPP) nello stesso anno e ha sviluppato un nuovo programma di gestione del rischio, il System to Manage Accutane-Related Teratogenicity (SMART), nel 2002.2,3 Nonostante la teratogenicità di questo farmaco sia ben nota e siano stati implementati programmi di gestione del rischio, le esposizioni fetali prevenibili sono continuate, in gran parte a causa della mancanza di controlli sufficienti all’interno dei programmi stessi.4 I produttori di isotretinoina hanno implementato un nuovo programma di gestione del rischio, iPLEDGE, nel marzo 2006.5 iPLEDGE è un sistema di distribuzione completo che include la registrazione obbligatoria di pazienti, operatori sanitari, farmacisti e grossisti. Permette il collegamento in tempo reale dei risultati del test di gravidanza per la verifica prima della distribuzione dell’isotretinoina.
Ci sono state numerose recensioni sulla malformazione dell’orecchio indotta dai retinoidi. In studi in vivo e in vitro, l’isotretinoina interferisce direttamente con lo sviluppo delle cellule della cresta neurale cranica.6 Un’esposizione precoce in utero produce microtia, duplicazione auricolare, anotia, anomalie dell’osso temporale e malformazione ossiculare. Tuttavia, un’esposizione in una fase successiva dello sviluppo si traduce in etichette facciali con orecchie meno gravemente colpite.
La prevelenza della microtia è stata riportata per variare da 0,83 a 17,4/10.000. La microtia è stata associata a numerosi fattori di rischio come l’esposizione prenatale ai farmaci, l’età paterna, l’età materna, l’alta parità, la prima parità, il diabete materno, il sesso maschile, l’area urbana, l’altitudine e il basso peso alla nascita.7 Nel nostro caso, non è stata trovata alcuna esposizione tipica ai farmaci, tranne l’isotretinoina, e non è stata rivelata alcuna storia specifica.
Nonostante gli avvertimenti importanti, le segnalazioni di gravidanze in donne esposte continuano ad accumularsi, e sono stati riportati neonati malformati. Lo Slone Survey era un’indagine indipendente di follow-up delle donne in età fertile a cui era stata prescritta l’isotretinoina tra gennaio 1989 e giugno 2000, in cui sono state identificate 1.019 gravidanze esposte.3 Di queste, sono stati registrati 117 nati vivi e 887 interruzioni di gravidanza, tra cui 681 interruzioni elettive, 177 aborti spontanei e 29 gravidanze ectopiche. Dei 63 nati vivi per i quali sono state esaminate le registrazioni, il 13% ha mostrato malformazioni maggiori e il 30% ha mostrato un certo grado di malformazione.
Le malformazioni possono verificarsi anche solo con brevi periodi di utilizzo. Pertanto, nessuna dose sistemica di isotretinoina è considerata sicura durante la gravidanza.7 Hersh et al.8 hanno riferito che il 10% delle registrazioni di nascite vive esaminate ha mostrato malformazioni di gravidanze avvenute entro 30 giorni dalla sospensione dell’isotretinoina. Tuttavia, le donne che concepiscono un ciclo dopo l’interruzione dell’isotretinoina sono avvisate che il loro rischio teratogeno non è più alto di quello di base.9
L’emivita di eliminazione dell’isotretinoina è stata riportata a 10-20 ore, e i suoi metaboliti, 4-oxo-isotretinoina, da 17 a 50 ore. La farmacocinetica dell’isotretinoina (da 0,47 a 1,7 mg/kg/die) è stata studiata in un piccolo numero di donne in età fertile, e i risultati hanno suggerito che l’emivita può essere più variabile e/o più lunga di quanto precedentemente riportato, influenzando così la lunghezza del tempo per il concepimento sicuro dopo la sospensione del farmaco.10 In un paziente che ha mostrato un’emivita di eliminazione anormalmente lunga del farmaco, i valori t1/2 per isotretinoina e il suo metabolita 4-oxo erano 12,9 ore e 60,75 ore, rispettivamente. I presenti risultati hanno confermato un t1/2 prolungato in un paziente, che potrebbe essere dovuto alla ricircolazione epatica. Anche nello scenario peggiore (t1/2 di circa una settimana), cinque volte di t1/2 s, che sono necessari per consentire i livelli di tornare alla linea di base sarebbe un periodo di 35 giorni prima del concepimento sicuro.10 Secondo il programma iPLEGE, la paziente è consigliato di avere un test di gravidanza negativo prima dell’uso isotretinoina, ogni mese durante il trattamento, alla fine del trattamento e 1 mese dopo l’interruzione del trattamento.
Qui, abbiamo trovato un caso di malformazione dell’orecchio che si verifica dopo 1 mese di sospensione isotretinoina. Noi, quindi, suggeriamo che una nuova linea guida che raccomanda una durata più lunga di sospensione isotretinoina prima del concepimento e ulteriori studi di farmacocinetica isotreinoina sono necessari.