Prenatal Imaging Findings in Down Syndrome
La sindrome di Down, chiamata anche trisomia 21, è un disordine congenito causato dalla presenza di un 21° cromosoma extra. La frequenza è di circa 1 su 800 nati vivi e ogni anno nascono circa 6000 bambini con la sindrome di Down. Anche se la presentazione clinica della sindrome di Down può variare, è associata a una serie di disturbi importanti, tra cui difficoltà di apprendimento, difetti cardiaci congeniti, atresia duodenale (cioè, una parte dell’intestino tenue non è sviluppata), convulsioni, leucemia infantile e malattia di Alzheimer a esordio precoce. Circa il 50% dei bambini con la sindrome di Down nascono con un difetto cardiaco, più spesso un foro tra i lati del cuore. Inoltre, la malattia di Hirschsprung (megacolon agangliare congenito), che può causare un’ostruzione intestinale, si verifica più frequentemente nei bambini con sindrome di Down rispetto agli altri bambini.
La diagnosi della sindrome di Down si basa sul cariotipo fetale analizzato prevalentemente su cellule fetali prelevate dal liquido amniotico tramite amniocentesi o campionamento cronico dei villi (CVS). I test diagnostici sono invasivi e richiedono molte risorse, e poiché l’unità feto-placentare viene invasa, questi test comportano rischi di dolore, infezione, sanguinamento, cicatrici fetali e perdita fetale. A causa del rischio di perdita fetale inerente a queste tecniche invasive, non vengono offerte di routine a tutte le donne. Lo screening consiste nell’individuare le pazienti con un rischio aumentato di anomalie cromosomiche per le quali viene poi preso in considerazione un test diagnostico.
I test di screening sono studi non invasivi e generalmente indolori eseguiti per stimare il rischio che un feto abbia la sindrome di Down. Questi test non danno una risposta definitiva se un bambino ha la sindrome di Down, ma sono utilizzati per aiutare i genitori e i medici a decidere se i test diagnostici sono giustificati.
I test radiologici di screening includono il test di translucenza nucale e l’ecografia dettagliata. Gli interventi transaddominali o transvaginali guidati dall’ecografia includono l’amniocentesi con prelievo dei villi coriali (CVS), il prelievo percutaneo del sangue ombelicale (PUBS) e l’interruzione della gravidanza.
Altre condizioni che dovrebbero essere considerate sono la trisomia 18; la sindrome della trisomia G; il cromosoma 49,XXXXY e altri cromosomi X multipli di alto ordine; la sindrome di Zellweger; il cromosoma 21, la sindrome del mosaico 21; e il cromosoma 21, la sindrome della traslocazione 21. Se i test diagnostici danno risultati positivi e i genitori decidono di continuare la gravidanza, l’ecocardiografia fetale dovrebbe essere eseguita a 20 settimane di gestazione per rilevare gravi malformazioni cardiache. L’ecografia dovrebbe essere eseguita a 28-32 settimane di gestazione.
Secondo l’American College of Obstetricians and Gynecologists, a tutte le donne dovrebbe essere offerto lo screening per l’aneuploidia prima delle 20 settimane di gestazione, e tutte le donne incinte, indipendentemente dalla loro età, dovrebbero avere l’opzione di test diagnostici.
Ultrasonografia
L’ultrasonografia è la modalità di imaging principale per lo screening prenatale e la diagnosi della sindrome di Down, ed è spesso usata in combinazione con test biochimici. L’ecografia del secondo trimestre aiuta a rilevare il 60-91% dei casi di sindrome di Down, a seconda dei criteri utilizzati. L’aggiunta dell’imaging Doppler a colori all’ecografia su scala di grigi aumenta la sensibilità per l’individuazione delle malformazioni cardiache, che includono il difetto del setto atrioventricolare (AVSD), le anomalie del tratto di efflusso, il rigurgito mitrale e tricuspidale e la sproporzione da destra a sinistra della camera cardiaca.
I marker ultrasonografici comprendono lo spessore della piega nucale, anomalie cardiache, atresia duodenale, femore accorciato, omero accorciato, pielectasia renale, assenza dell’osso nasale, intestino iperecogeno e cisti del plesso coroideo. Un focus intracardiaco ecogeno è stato anche identificato come un marcatore morbido. Nessuno di questi marcatori è specifico e sono stati riportati tassi di falsi positivi.
Sono state studiate anomalie strutturali, anomalie cardiache, una piega nucale di 6 mm o più spessa, ecogenicità intestinale, cisti del plesso coroideo e pielectasia renale. Ad eccezione dell’ ecogenicità intestinale e delle cisti dei plessi corioidei, i marker ultrasonografici sono risultati più comuni nei feti con trisomia 21 rispetto ai feti euploidi. Anomalie cardiache, altre anomalie strutturali ed una piega nucale di 6 mm o più spessa sono risultati predittori indipendenti di trisomia 21.
L’ evidenza suggerisce che l’ attenta combinazione di un’ accurata ecografia non invasiva e dell’ analisi del sangue materno, eventualmente seguita da una reazione a catena della polimerasi quantitativa fluorescente (QF-PCR), dovrebbe ridurre la necessità dell’ analisi cromosomica convenzionale, che richiede relativamente molto tempo.
Una Cochrane Database Review ha valutato 22 studi e un totale di 32 combinazioni di test formati da 8 diversi test e dall’età materna. Gli 8 test includevano la translucenza nucale (NT) del primo trimestre e i marcatori sierici AFP, uE3, hCG totale, βhCG libera, inibina A, PAPP-A e ADAM 12. Una strategia di test che coinvolge l’età materna e una combinazione di NT e PAPP-A del primo trimestre e hCG totale del secondo trimestre, uE3, AFP e inibina A ha superato le altre combinazioni di test. Un’altra meta-analisi dei test di screening ecografico del primo trimestre ha esaminato 11 marcatori ecografici e 12 marcatori del siero e ha scoperto che le strategie di test che combinavano i marcatori ecografici con i marcatori del siero (in particolare PAPP-A e free βhCG) e l’età materna fornivano risultati migliori di quelli costituiti solo dai marcatori ecografici (con o senza età materna), tranne l’osso nasale.
L’indice di punteggio dell’ecografia genetica
In un sistema di punteggio proposto per l’individuazione della sindrome di Down, l’importanza del raggruppamento dei marcatori costituisce la base dell’indice di punteggio, in modo che ai singoli marcatori siano assegnati valori di punti in base alla loro sensibilità e specificità nell’individuazione della sindrome di Down. I punti acquisiti da ogni feto sono tabulati in un punteggio finale. Uno studio ha proposto il seguente sistema di punteggio: piega nucale = 2; difetto strutturale maggiore = 2; e femore corto, omero corto e pielectasia = 1 ciascuno. Selezionando i feti con un punteggio di 2 o più sono stati identificati 26/32 (81%) feti con sindrome di Down, 9/9 (100%) feti con trisomia-18 e 2/2 (100%) feti con trisomia-13, ma solo 26/588 (4.4%) feti normali sono stati identificati con questo sistema di punteggio. Per un gruppo di rischio di 1/250, l’ utilizzo del punteggio ultrasonografico di 2 ha portato ad un valore predittivo positivo del 6.87% per la sindrome di Down e del 7.25% per tutte e 3 le trisomie.
Limitazioni delle tecniche
Lo screening combinato del primo trimestre a 11 settimane di gestazione per la sindrome di Down è migliore dello screening quadruplo del secondo trimestre. Tuttavia, a 13 settimane, i risultati sono simili a quelli dello screening quadruplo del secondo trimestre. I tassi di individuazione della sindrome di Down sono alti sia con lo screening sequenziale graduale che con lo screening completamente integrato, con bassi tassi di risultati falsi positivi.
La scelta della strategia di screening dovrebbe essere tra il test integrato, il test combinato del primo trimestre, il test quadruplo e la misurazione della translucenza nucale, a seconda di quanto i fornitori di servizi sono disposti a pagare, il budget totale disponibile e i valori sulla sicurezza. Lo screening basato sull’età materna, il doppio test del secondo trimestre e il test del siero del primo trimestre sono meno efficaci, meno sicuri e più costosi del test integrato, del test combinato del primo trimestre, del test quadruplo e della misurazione della translucenza nucale.
Uno studio ha mostrato che lo screening integrato del siero era la strategia di screening più conveniente per la sindrome di Down. Lo screening combinato del primo trimestre è risultato essere la strategia più conveniente se il costo della translucenza nucale era inferiore a 57 dollari o se un’ecografia genetica era inclusa nelle strategie del secondo trimestre.
(L’immagine qui sotto è quella di un feto con sindrome di Down.)
L’ecografia prenatale in un feto a 21 settimane e 1 giorno di gestazione mostra un accorciamento della lunghezza del femore a 27 mm. Questo indica un deficit di 3 settimane nella gestazione stimata in base alla lunghezza del femore. Test della translucenza nucale
Il test della translucenza nucale (NT) viene eseguito tra le 11 e le 14 settimane di gravidanza e comporta l’uso dell’ecografia per misurare lo spazio libero nelle pieghe di tessuto dietro il collo del feto in via di sviluppo. Nei feti con la sindrome di Down e altre anomalie cromosomiche, il fluido tende ad accumularsi in questa posizione, facendo apparire lo spazio allargato. L’aumento della translucenza nucale si riferisce a una misura superiore a 3 mm. Questo risultato non significa che il feto abbia un’anomalia cromosomica ma, piuttosto, indica che i rischi di alcune malattie genetiche e difetti di nascita, tra cui la sindrome di Down, sono aumentati. Questa misurazione, presa insieme all’età della madre e all’età gestazionale del feto, può essere usata per calcolare le probabilità che il feto abbia la sindrome di Down. Con il test di translucenza nucale, la sindrome di Down viene rilevata correttamente in circa l’80% dei casi. Quando viene eseguito con un esame del sangue materno, la sua accuratezza può essere migliorata.
(Vedere le immagini qui sotto.)
Un’ecografia prenatale assiale di una testa fetale dimostra l’ispessimento e la translucenza nucale (freccia). 
L’ecografia prenatale longitudinale mostra un ispessimento nucale (freccia).