Tikosyn

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Dofetilide mostra attività antiaritmica di classe III di Vaughan Williams. Il meccanismo d’azione è il blocco del canale ionico cardiaco che porta la componente rapida della corrente di potassio a rettifica ritardata, IKr. A concentrazioni che coprono diversi ordini di grandezza, dofetilide blocca solo IKr senza alcun blocco rilevante delle altre correnti di potassio ripolarizzanti (ad esempio, IKs, IK1). A concentrazioni clinicamente rilevanti, la dofetilide non ha effetto sui canali del sodio (associati all’effetto di classe I), sugli alfa-recettori adrenergici o sui beta-recettori adrenergici.

Elettrofisiologia

La dofetilide aumenta la durata del potenziale d’azione monofasico in modo prevedibile e dipendente dalla concentrazione, principalmente a causa della ripolarizzazione ritardata. Questo effetto, e il relativo aumento del periodo refrattario effettivo, è osservato negli atri e nei ventricoli in studi di elettrofisiologia sia a riposo che stimolati. L’aumento dell’intervallo QT osservato sull’ECG di superficie è il risultato del prolungamento dei periodi refrattari efficaci e funzionali nel sistema His-Purkinje e nei ventricoli.

Dofetilide non ha influenzato la velocità di conduzione cardiaca e la funzione del nodo del seno in una varietà di studi in pazienti con o senza malattia cardiaca strutturale. Questo è coerente con la mancanza di effetto della dofetilide sull’intervallo PR e sull’ampiezza del QRS in pazienti con preesistente blocco cardiaco e/o sindrome del seno malato.

Nei pazienti, la dofetilide termina le tachiaritmie rientranti indotte (per esempio, fibrillazione atriale/flutter e tachicardia ventricolare) e previene la loro re-induzione. Dofetilide non aumenta l’energia elettrica richiesta per convertire la fibrillazione ventricolare indotta elettricamente, e riduce significativamente la soglia di defibrillazione nei pazienti con tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare sottoposti all’impianto di un dispositivo cardioverter-defibrillatore.

Effetti emodinamici

Negli studi emodinamici, la dofetilide non ha avuto alcun effetto sulla gittata cardiaca, sull’indice cardiaco, sull’indice del volume di colpo o sulla resistenza vascolare sistemica in pazienti con tachicardia ventricolare, insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata o angina, e frazione di eiezione ventricolare sinistra normale o bassa. Non ci sono state prove di un effetto inotropo negativo legato alla terapia con dofetilide in pazienti con fibrillazione atriale. Non c’è stato alcun aumento dell’insufficienza cardiaca nei pazienti con significativa disfunzione ventricolare sinistra (vedi Studi clinici, Sicurezza nei pazienti con cardiopatia strutturale, Studi DIAMOND). Nel programma clinico complessivo, dofetilide non ha influenzato la pressione sanguigna. La frequenza cardiaca è stata diminuita di 4—6 bpm negli studi sui pazienti.

Farmacocinetica, Generale

Assorbimento e distribuzione

La biodisponibilità orale di dofetilide è >90%, con concentrazioni plasmatiche massime che si verificano a circa 2—3 ore in stato di digiuno. La biodisponibilità orale non è influenzata da cibo o antiacido. L’emivita terminale della dofetilide è di circa 10 ore; le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 2 – 3 giorni, con un indice di accumulo di 1,5 – 2,0. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose. Il legame delle proteine plasmatiche di dofetilide è del 60-70%, è indipendente dalla concentrazione plasmatica e non è influenzato dalla compromissione renale. Volume di distribuzione è 3 L/kg.

Metabolismo ed escrezione

Circa 80% di una singola dose di dofetilide viene escreto nelle urine, di cui circa 80% viene escreto come dofetilide invariato con il restante 20% costituito da metaboliti inattivi o minimamente attivi. L’eliminazione renale coinvolge sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare attiva (attraverso il sistema di trasporto cationico, un processo che può essere inibito da cimetidina, trimetoprim, proclorperazina, megestrolo, ketoconazolo e dolutegravir). Studi in vitro con microsomi epatici umani mostrano che la dofetilide può essere metabolizzata dal CYP3A4, ma ha una bassa affinità per questo isoenzima. I metaboliti si formano per N-dealchilazione e N-ossidazione. Non ci sono metaboliti quantificabili che circolano nel plasma, ma 5 metaboliti sono stati identificati nelle urine.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Depressione renale

In volontari con vari gradi di compromissione renale e pazienti con aritmie, la clearance della dofetilide diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina. Di conseguenza, e come visto negli studi clinici, l’emivita di dofetilide è più lunga nei pazienti con clearance della creatinina inferiore. Poiché l’aumento dell’intervallo QT e il rischio di aritmie ventricolari sono direttamente correlati alle concentrazioni plasmatiche di dofetilide, la regolazione del dosaggio basata sulla clearance della creatinina calcolata è di fondamentale importanza (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). I pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <20 mL/min) non sono stati inclusi negli studi clinici o farmacocinetici (vedi CONTRAINDICAZIONI).

Malattia epatica

Non c’è stata alcuna alterazione clinicamente significativa nella farmacocinetica di dofetilide in volontari con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A e B di Child-Pugh) rispetto a volontari sani di pari età e peso. I pazienti con grave insufficienza epatica non sono stati studiati.

Pazienti con malattie cardiache

Le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che la concentrazione plasmatica di dofetilide in pazienti con aritmie sopraventricolari e ventricolari, cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia sono simili a quelle dei volontari sani, dopo aver regolato la funzione renale.

Anziani

Dopo la correzione per la funzione renale, la clearance della dofetilide non è correlata all’età.

Donne

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che le donne hanno circa il 12—18% di clearance orale della dofetilide più bassa rispetto agli uomini (14—22% di livelli plasmatici di dofetilide maggiori), dopo la correzione per il peso e la clearance della creatinina. Nelle femmine, come nei maschi, la funzione renale era il singolo fattore più importante che influenza la clearance della dofetilide. Nelle volontarie normali, la terapia ormonale sostitutiva (una combinazione di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone) non ha aumentato l’esposizione alla dofetilide.

Interazioni farmaco-farmaco

(vedi PRECAUZIONI)

Risposta alla dose e alla concentrazione per l’aumento dell’intervallo QT

L’aumento dell’intervallo QT è direttamente correlato alla dose di dofetilide e alla concentrazione nel plasma. La Figura 1 mostra che la relazione nei volontari normali tra le concentrazioni plasmatiche di dofetilide e il cambiamento del QTc è lineare, con una pendenza positiva di circa 15—25 msec/(ng/mL) dopo la prima dose e di circa 10—15 msec/(ng/mL) al giorno 23 (che riflette uno stato stazionario del dosaggio). Una relazione lineare tra l’aumento medio del QTc e la dose di dofetilide è stata vista anche in pazienti con insufficienza renale, in pazienti con cardiopatia ischemica e in pazienti con aritmie sopraventricolari e ventricolari.

Figura 1: Relazione QTc-Concentrazione media in giovani volontari per 24 giorni

Nota: L’intervallo delle concentrazioni plasmatiche di dofetilide raggiunto con la dose di 500 mcg BID aggiustata per la clearance della creatinina è di 1—3.5 ng/mL.

La relazione tra la dose, l’efficacia e l’aumento del QTc dal basale allo stato stazionario per i due studi randomizzati e controllati con placebo (descritti più avanti) è mostrata nella Figura 2. Gli studi hanno esaminato l’efficacia di TIKOSYN nella conversione al ritmo sinusale e nel mantenimento del normale ritmo sinusale dopo la conversione in pazienti con fibrillazione atriale/flutter di >1 settimana di durata. Come mostrato, sia la probabilità che un paziente rimanga in ritmo sinusale a sei mesi che il cambiamento del QTc dal basale allo stato stazionario del dosaggio è aumentato in modo approssimativamente lineare con l’aumentare della dose di TIKOSYN. Si noti che in questi studi le dosi sono state modificate dai risultati della misurazione della clearance della creatinina e dal prolungamento del QTc in ospedale.

Figura 2: Relazione tra dose di TIKOSYN, aumento del QTc e mantenimento di NSR

Studi clinici

Fibrillazione Atriale Cronica E/O Flutter Atriale

Due studi randomizzati, paralleli, in doppio cieco, controllati con placebo, con dose-risposta, hanno valutato la capacità di TIKOSYN 1) di convertire i pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale (AF/AFl) di più di 1 settimana di durata al normale ritmo sinusale (NSR) e 2) di mantenere l’NSR (ritardare il tempo di ricomparsa dell’AF/AFl) dopo cardioversione indotta da farmaci o elettrica. Un totale di 996 pazienti con una storia da una settimana a due anni di fibrillazione atriale/flutter atriale sono stati arruolati. Entrambi gli studi hanno randomizzato i pazienti a placebo o a dosi di TIKOSYN 125 mcg, 250 mcg, 500 mcg, o in uno studio un farmaco di confronto, somministrato due volte al giorno (queste dosi sono state abbassate in base alla clearance della creatinina calcolata e, in uno degli studi, per l’intervallo QT o QTc). Tutti i pazienti sono stati iniziati alla terapia in un ospedale dove il loro ECG è stato monitorato (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).

I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione se avevano avuto sincope negli ultimi 6 mesi, blocco AV superiore al primo grado, MI o angina instabile entro 1 mese, chirurgia cardiaca entro 2 mesi, storia di prolungamento dell’intervallo QT o tachicardia ventricolare polimorfa associata all’uso di farmaci antiaritmici, intervallo QT o QTc >440 msec, creatinina sierica >2.5 mg/mL, malattie significative di altri sistemi d’organo; usato cimetidina; o usato farmaci noti per prolungare l’intervallo QT.

Entrambi gli studi hanno arruolato soprattutto caucasici (oltre il 90%), maschi (oltre il 70%), e pazienti ≥65 anni di età (oltre il 50%). La maggior parte (>90%) era di classe funzionale NYHA I o II. Circa la metà aveva una cardiopatia strutturale (compresa la cardiopatia ischemica, le cardiomiopatie e la malattia valvolare) e circa la metà era ipertesa. Una parte sostanziale dei pazienti era in terapia concomitante, tra cui digossina (oltre il 60%), diuretici (oltre il 20%) e ACE-inibitori (oltre il 30%). Circa il 90% era sotto anticoagulanti.

I tassi di conversione acuta sono indicati nella tabella 1 per le dosi randomizzate (le dosi sono state aggiustate per la clearance della creatinina calcolata e, nello studio 1, per l’intervallo QT o QTc). Dei pazienti che si sono convertiti farmacologicamente, circa il 70% si è convertito entro 24-36 ore.

Tabella 1: Conversione della fibrillazione atriale/flutter al normale ritmo sinusale

I pazienti che non hanno convertito in NSR con la terapia randomizzata entro 48—72 ore sono stati sottoposti a cardioversione elettrica. I pazienti rimasti in NSR dopo la conversione in ospedale sono stati continuati con la terapia randomizzata come pazienti ambulatoriali (periodo di mantenimento) per un massimo di un anno, a meno che non abbiano avuto una recidiva di fibrillazione atriale/flutter atriale o si siano ritirati per altri motivi.

La tabella 2 mostra, per dose randomizzata, la percentuale di pazienti a 6 e 12 mesi in entrambi gli studi che sono rimasti in trattamento in NSR e la percentuale di pazienti che si sono ritirati per una recidiva di AF/AFl o eventi avversi.

Tabella 2: Stato dei pazienti a 6 e 12 mesi dopo la randomizzazione

La tabella 3 e le figure 3 e 4 mostrano, per dose randomizzata, l’efficacia di TIKOSYN nel mantenere la NSR utilizzando l’analisi di Kaplan Meier, che mostra i pazienti che rimangono in trattamento.

Tabella 3: P-Valori e tempo mediano (giorni) alla ricomparsa della FA/AFl

Non è stato possibile stimare accuratamente il tempo medio alla ricomparsa della FA/AFl per il gruppo di trattamento 250 mcg BID nello Studio 2 e per i gruppi di trattamento 500 mcg BID negli Studi 1 e 2 perché TIKOSYN ha mantenuto >il 50% dei pazienti (51%, 58% e 66%, rispettivamente) in NSR per i 12 mesi di durata degli studi.

Figura 3: Mantenimento del normale ritmo sinusale, TIKOSYN Regimen vs. Placebo (Studio 1)

Le stime puntuali delle probabilità di rimanere in NSR a 6 e 12 mesi erano 62% e 58%, rispettivamente, per TIKOSYN 500 mcg BID; 50% e 37%, rispettivamente, per TIKOSYN 250 mcg BID; e 37%, e 25%, rispettivamente, per placebo.

Figura 4: Mantenimento del normale ritmo sinusale, regime TIKOSYN vs. Placebo (Studio 2)

Le stime puntuali delle probabilità di rimanere in NSR a 6 e 12 mesi erano 71% e 66%, rispettivamente, per TIKOSYN 500 mcg BID; 56% e 51%, rispettivamente, per TIKOSYN 250 mcg BID; e 26% e 21%, rispettivamente, per placebo.

In entrambi gli studi, TIKOSYN ha determinato un aumento correlato alla dose del numero di pazienti mantenuti in NSR in tutti i periodi di tempo e ha ritardato il tempo di ricomparsa della FA sostenuta. I dati raggruppati da entrambi gli studi mostrano che esiste una relazione positiva tra la probabilità di rimanere in NSR, la dose di TIKOSYN e l’aumento del QTc (vedi Figura 2 in FARMACOLOGIA CLINICA, Risposta alla dose e alla concentrazione per l’aumento dell’intervallo QT).

L’analisi dei dati raggruppati per i pazienti randomizzati a una dose di TIKOSYN di 500 mcg due volte al giorno ha mostrato che il mantenimento dell’NSR era simile sia nei maschi che nelle femmine, sia nei pazienti di età <65 anni che in quelli di età ≥65 anni, e sia nei pazienti con flutter atriale come diagnosi primaria che in quelli con una diagnosi primaria di fibrillazione atriale.

Durante il periodo di inizio del dosaggio in ospedale, il 23% dei pazienti degli studi 1 e 2 ha subito un aggiustamento della dose verso il basso sulla base della loro clearance della creatinina calcolata, e il 3% ha subito una riduzione della dose a causa di un aumento dell’intervallo QT o del QTc. L’aumento dell’intervallo QT o del QTc ha portato all’interruzione della terapia nel 3% dei pazienti.

Sicurezza nei pazienti con malattia cardiaca strutturale: DIAMOND Studies (The Danish Investigations Of Arrhythmia And Mortality On Dofetilide)

I due studi DIAMOND erano studi triennali che confrontavano gli effetti di TIKOSYN e del placebo sulla mortalità e la morbilità nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa (frazione di eiezione ≤35%). I pazienti sono stati trattati per almeno un anno. Uno studio era in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave (60% NYHA Classe III o IV) (DIAMOND CHF) e l’altro era in pazienti con infarto miocardico recente (DIAMOND MI) (di cui il 40% aveva insufficienza cardiaca NYHA Classe III o IV). Entrambi i gruppi erano a rischio relativamente alto di morte improvvisa. Gli studi DIAMOND avevano lo scopo di determinare se TIKOSYN potesse ridurre tale rischio. Gli studi non hanno dimostrato una riduzione della mortalità; tuttavia, essi forniscono rassicurazioni sul fatto che, se iniziato con attenzione, in un ospedale o in un ambiente equivalente, TIKOSYN non ha aumentato la mortalità nei pazienti con malattia cardiaca strutturale, un risultato importante perché altri antiaritmici hanno aumentato la mortalità nelle popolazioni post-infarto. Gli studi DIAMOND forniscono quindi la prova di un metodo di utilizzo sicuro di TIKOSYN in una popolazione suscettibile di aritmie ventricolari. Inoltre, il sottogruppo di pazienti con FA negli studi DIAMOND fornisce ulteriori prove di sicurezza in una popolazione di pazienti con malattia cardiaca strutturale che accompagna la FA. Si noti, tuttavia, che a questa popolazione con FA è stata somministrata una dose inferiore (250 mcg BID) (vedi Studi clinici, DIAMOND Pazienti con fibrillazione atriale).

In entrambi gli studi DIAMOND, i pazienti sono stati randomizzati a 500 mcg BID di TIKOSYN, ma questa è stata ridotta a 250 mcg BID se la clearance della creatinina calcolata era di 40-60 mL/min, se i pazienti avevano la fibrillazione atriale, o se il prolungamento dell’intervallo QT (>550 msec o >20% di aumento dal basale) si è verificato dopo la somministrazione. Riduzioni della dose per riduzione della clearance della creatinina calcolata si sono verificate nel 47% e 45% dei pazienti con CHF e MI di DIAMOND, rispettivamente. Riduzioni della dose per aumento dell’intervallo QT o QTc si sono verificate nel 5% e nel 7% dei pazienti con CHF e MI di DIAMOND, rispettivamente. L’aumento dell’intervallo QT o del QTc (>550 msec o >20% di aumento dal basale) ha portato all’interruzione dell’1,8% dei pazienti in DIAMOND CHF e del 2,5% dei pazienti in DIAMOND MI.

Negli studi DIAMOND, tutti i pazienti sono stati ospedalizzati per almeno 3 giorni dopo l’inizio del trattamento e monitorati mediante telemetria. Sono stati esclusi i pazienti con QTc superiore a 460 msec, blocco AV di secondo o terzo grado (a meno che non fossero dotati di pacemaker), frequenza cardiaca a riposo <50 bpm, o precedente storia di tachicardia ventricolare polimorfica.

DIAMOND CHF ha studiato 1518 pazienti ospedalizzati con CHF grave che avevano confermato una ridotta funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione ≤35%). I pazienti hanno ricevuto una durata mediana della terapia superiore a un anno. Ci sono stati 311 decessi per tutte le cause nei pazienti randomizzati a TIKOSYN (n=762) e 317 decessi nei pazienti randomizzati a placebo (n=756). La probabilità di sopravvivenza a un anno era del 73% (95% CI: 70% – 76%) nel gruppo TIKOSYN e del 72% (95% CI: 69% – 75%) nel gruppo placebo. Risultati simili sono stati visti per le morti cardiache e aritmiche. La torsade de pointes si è verificata in 25/762 pazienti (3,3%) che hanno ricevuto TIKOSYN. La maggior parte dei casi (76%) si è verificata entro i primi 3 giorni dalla somministrazione. In totale, 437/762 (57%) dei pazienti in TIKOSYN e 459/756 (61%) in placebo hanno richiesto l’ospedalizzazione. Di questi, 229/762 (30%) dei pazienti su TIKOSYN e 290/756 (38%) su placebo hanno richiesto l’ospedalizzazione a causa del peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

DIAMOND MI ha studiato 1510 pazienti ospedalizzati con infarto miocardico recente (2—7 giorni) che avevano confermato una ridotta funzione ventricolare sinistra (frazione di eiezione ≤35%). I pazienti hanno ricevuto una durata mediana della terapia superiore a un anno. Ci sono stati 230 decessi nei pazienti randomizzati a TIKOSYN (n=749) e 243 decessi nei pazienti randomizzati a placebo (n=761). La probabilità di sopravvivenza a un anno era del 79% (95% CI: 76% – 82%) nel gruppo TIKOSYN e del 77% (95% CI: 74% – 80%) nel gruppo placebo. La mortalità cardiaca e aritmica ha mostrato un risultato simile. La torsade de pointes si è verificata in 7/749 pazienti (0,9%) che hanno ricevuto TIKOSYN. Di questi, 4 casi si sono verificati entro i primi 3 giorni di dosaggio e 3 casi si sono verificati tra il 4° giorno e la conclusione dello studio. In tutto, 371/749 (50%) dei pazienti in TIKOSYN e 419/761 (55%) in placebo hanno richiesto l’ospedalizzazione. Di questi, 200/749 (27%) dei pazienti su TIKOSYN e 205/761 (27%) su placebo hanno richiesto l’ospedalizzazione a causa del peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

DIAMOND Patients with Atrial Fibrillation (the DIAMOND AF subpopulation). Nei due studi DIAMOND c’erano 506 pazienti con fibrillazione atriale (FA) all’ingresso negli studi (249 randomizzati a TIKOSYN e 257 randomizzati a placebo). I pazienti DIAMOND AF randomizzati a TIKOSYN hanno ricevuto 250 mcg BID; il 65% di questi pazienti aveva una funzione renale compromessa, così che 250 mcg BID rappresenta la dose che avrebbero ricevuto negli studi AF, che darebbe un’esposizione al farmaco simile a quella di una persona con una funzione renale normale data 500 mcg BID. Nella sottopopolazione DIAMOND AF, ci sono stati 111 morti (45%) nei 249 pazienti del gruppo TIKOSYN e 116 morti (45%) nei 257 pazienti del gruppo placebo. I tassi di riammissione in ospedale per qualsiasi motivo erano 125/249 o 50% per TIKOSYN e 156/257 o 61% per il placebo. Di questi, i tassi di riammissione per peggioramento dell’insufficienza cardiaca erano 73/249 o 29% con TIKOSYN e 102/257 o 40% con il placebo.

Tra i 506 pazienti degli studi DIAMOND che avevano fibrillazione atriale o flutter al basale, il 12% dei pazienti del gruppo TIKOSYN e il 2% dei pazienti del gruppo placebo si erano convertiti al normale ritmo sinusale dopo un mese. Nei pazienti convertiti al normale ritmo sinusale, il 79% del gruppo TIKOSYN e il 42% del gruppo placebo sono rimasti nel normale ritmo sinusale per un anno.

Negli studi DIAMOND, sebbene la Torsade de Pointes si sia verificata più frequentemente nei pazienti trattati con TIKOSYN (vedi REAZIONI AVVERSE), TIKOSYN, somministrato con un ricovero iniziale di 3 giorni e con dose modificata per la ridotta clearance della creatinina e l’aumento dell’intervallo QT, non è stato associato a un rischio eccessivo di mortalità in queste popolazioni con malattia cardiaca strutturale negli studi individuali o in un’analisi degli studi combinati. La presenza di fibrillazione atriale non ha influenzato il risultato.