Trattamenti migliori per il cancro ai polmoni che si diffonde al cervello
Credit: Daniel Stolle
Il cancro ai polmoni è abbastanza brutto se non si diffonde al cervello. Solo circa un quinto delle persone con cancro ai polmoni vivrà per cinque anni dopo la diagnosi. Ma per coloro che sviluppano metastasi cerebrali, le prospettive già cupe sono ancora peggiori. Sopravviveranno, in media, per meno di sei mesi.
Quando il cancro ai polmoni raggiunge il cervello può causare mal di testa, convulsioni e paralisi. I tumori possono anche causare problemi di memoria e sbalzi d’umore – sintomi che spaventano molte persone, secondo Lizza Hendriks, una pneumologa del Maastricht University Medical Center in Olanda. “La gente sembra avere più paura delle metastasi nel cervello rispetto alla diffusione in altri organi”, dice.
Purtroppo, però, fino al 40% delle persone con cancro ai polmoni svilupperanno tumori al cervello, e più metastasi al cervello iniziano come tumori ai polmoni che qualsiasi altro tipo di cancro. Ma il motivo per cui la malattia prende così spesso un viaggio verso il cervello è stato a lungo un mistero per i medici.
Matthias Preusser, un oncologo presso l’Università Medica di Vienna, dice che un’ipotesi del diciannovesimo secolo proposta dal chirurgo inglese Stephen Paget non è mai lontana dalla sua mente. Nel 1889, Paget scrisse: “Quando una pianta va a seme, i suoi semi vengono trasportati in tutte le direzioni; ma possono vivere e crescere solo se cadono su un terreno congeniale”. Esaminando centinaia di rapporti di autopsie di donne morte per cancro al seno, Paget ha scoperto che la malattia si diffonde più comunemente al fegato, alle ovaie e alle ossa. Per le cellule del cancro al seno, ha ipotizzato, queste erano il terreno congeniale.
Le scoperte di Paget su “seme e terreno” sono state pubblicate1 in The Lancet. La sua idea potrebbe aiutare a spiegare perché il cancro ai polmoni ha più probabilità di altri di metastatizzare al sistema nervoso centrale. “E’ possibile che il cervello fornisca un ‘terreno’ favorevole ad alcuni tipi di cancro e che questi si sentano a casa loro per qualche motivo”, dice Preusser.
Alcune prove moderne supportano l’idea, come il lavoro di imaging sui topi che ha scoperto che il cancro ai polmoni fiorisce nel cervello formando rapidamente rami di vasi sanguigni che forniscono il sostentamento2. Ma non tutti sottoscrivono l’ipotesi di 130 anni fa. Un’altra teoria attribuisce la colpa alla nicotina del fumo di tabacco (vedi “La nicotina gioca un brutto tiro”). Ma qualunque sia il meccanismo, la diffusione dal polmone al cervello è una delle forme più letali di metastasi.
La nicotina gioca un brutto tiro
Il biologo del cancro Kounosuke Watabe della Wake Forest School of Medicine di Winston-Salem, North Carolina, pensa che i tumori cerebrali metastatici nel cancro ai polmoni possano essere collegati a ciò che causa la malattia, che per la maggior parte dei pazienti è il fumo. Le sigarette sono responsabili di oltre il 70% dei casi di cancro ai polmoni. Watabe e colleghi6 hanno esaminato i dati di quasi 300 persone con cancro ai polmoni e hanno scoperto che i tumori al cervello sono più probabili in coloro che fumano.
Questa non è una scoperta particolarmente sorprendente; gli scienziati sanno da tempo che il tabacco contiene composti cancerogeni. Ma Watabe ha poi rivolto la sua attenzione alla più innocua nicotina. “La nicotina non è una sostanza cancerogena di per sé, ma va al cervello, ed è per questo che la gente diventa dipendente”, dice. Dare la nicotina a topi geneticamente modificati per essere inclini al cancro ai polmoni li ha visti sviluppare più tumori al cervello rispetto a un gruppo di controllo.
La ragione di questo, propone Watabe, è che la nicotina rende il cervello un ambiente più ricettivo per le cellule del cancro ai polmoni. La microglia del cervello dovrebbe distruggere qualsiasi sostanza potenzialmente pericolosa, ma Watabe ha scoperto che la nicotina può legarsi ai recettori della microglia e cambiare drasticamente la loro funzione. Il composto commuta le cellule da un fenotipo M1 (che distrugge i tumori) a uno M2 (che promuove i tumori). I risultati suggeriscono che continuare a fumare dopo aver sviluppato il cancro ai polmoni, come fa fino al 50% dei fumatori, potrebbe aumentare il rischio di metastasi al cervello. Watabe avverte anche che i prodotti sostitutivi della nicotina (come il vaping, i cerotti e le gomme) potrebbero non essere il modo più sicuro per smettere di fumare.
Una scoperta promettente è un composto che potrebbe bloccare l’effetto della nicotina sulle cellule della microglia del cervello. Il partenolide, una sostanza naturale che si trova in un’erba chiamata partenio, spesso commercializzata come rimedio per l’emicrania, sembra inibire la trasformazione tumorale nei topi. Ma è impossibile dire se farebbe lo stesso per gli esseri umani finché gli studi clinici non confermeranno questi risultati iniziali sugli animali. Questo sarà il prossimo passo della ricerca di Watabe.
Radiate to eradicate
Per molti oncologi, la domanda non è cosa c’è dietro il viaggio del cancro ai polmoni verso il cervello, ma come trattarlo quando ci arriva. Storicamente, le opzioni sono state limitate. L’oncologa Sarah Goldberg alla Yale School of Medicine di New Haven, Connecticut, dice che l’obliterazione di una metastasi al cervello che si è diffusa dal polmone spesso richiede lo stesso approccio di qualsiasi altro cancro nel sistema nervoso centrale: ucciderlo con le radiazioni.
La radioterapia integrale del cervello ha come obiettivo l’intero organo, ma sradicare i tumori ha un costo. A breve termine, gli effetti collaterali includono stanchezza e nausea. “Ma a lungo termine, la preoccupazione principale sono gli effetti collaterali cognitivi”, dice Goldberg.
La perdita di memoria e altri problemi cognitivi sono comuni con questo trattamento e possono essere simili ai sintomi che la terapia doveva invertire. Ancora più preoccupante è un fenomeno raro chiamato necrosi da radiazioni, che porta alla morte permanente del tessuto cerebrale colpito e di conseguenza causa sintomi come convulsioni e cambiamenti di personalità. La radioterapia mirata, spesso chiamata radiochirurgia stereotassica, risparmia una gran parte del cervello ma non sempre trova e distrugge tutti i tumori.
Negli ultimi cinque anni, c’è stato uno spostamento dalle radiazioni al cervello intero per concentrarsi sulle terapie sistemiche, dice Preusser. Alcune persone che hanno metastasi cerebrali da cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) – che rappresenta circa l’85% dei tumori polmonari – sono ora trattate con gli stessi farmaci utilizzati per colpire il tumore primario nei polmoni. I trattamenti sono mirati a mutazioni come la sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (che si trova nel 10-30% dei bianchi e fino al 60% delle persone asiatiche con NSCLC) o la traslocazione dell’anaplastic lymphoma kinase (ALK) (circa il 5% dei casi di NSCLC), e possono essere altrettanto efficaci nel cervello come nei polmoni.
La rivoluzione è arrivata lentamente. Solo pochi anni fa, le persone con metastasi al cervello erano comunemente escluse dagli studi clinici per i farmaci contro il cancro ai polmoni, dice Hendriks. Questo significava che gli oncologi semplicemente non sapevano se le terapie mirate potevano aiutare se il cancro si era diffuso al cervello. Quando i primi inibitori EGFR e ALK per il cancro ai polmoni sono stati testati, non sempre sono riusciti ad attraversare il cervello. Alcuni sono stati fermati dalla barriera emato-encefalica, uno strato di cellule endoteliali che protegge i neuroni da sostanze potenzialmente dannose nel sangue.
Fortunatamente, gli inibitori ALK più recenti, come alectinib, ceritinib, brigatinib e lorlatinib, sono stati progettati per penetrare la barriera. E l’inibitore EGFR osimertinib raggiunge il cervello più facilmente dei vecchi farmaci della stessa classe. “Un decennio fa, quando qualcuno sviluppava metastasi al cervello dal cancro ai polmoni, la sopravvivenza era di sei o nove mesi”, dice il neuro-oncologo Manmeet Ahluwalia della Cleveland Clinic in Ohio. “Ora, con queste terapie mirate, la sopravvivenza mediana è da quattro a cinque anni per i pazienti che hanno un cancro ai polmoni guidato da ALK.”
Un attacco immunitario
C’è anche molto entusiasmo intorno all’uso di farmaci immunoterapici per trattare il cancro ai polmoni, che è l’obiettivo di Goldberg. Questi sfruttano il sistema immunitario del corpo per attaccare le cellule tumorali. Sorprendentemente per molecole così grandi, alcune sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Goldberg e colleghi3 hanno scoperto che pembrolizumab funziona altrettanto bene nel sistema nervoso centrale che nel resto del corpo. “Siamo stati davvero incoraggiati da questo”, dice Goldberg. “
Dimostra che non sono solo le terapie mirate che possono avere attività nel cervello, ma anche l’immunoterapia.”
Pembrolizumab è un anticorpo che funziona prendendo di mira una proteina checkpoint chiamata PD-L1, che normalmente calma il sistema immunitario per prevenire l’autoimmunità, per esempio. I tumori possono quindi utilizzare PD-L1 come una sorta di mantello di invisibilità molecolare per eludere il sistema immunitario. Goldberg ha scoperto che il pembrolizumab suscita una risposta nei tumori che esprimono anche piccole quantità di PD-L1 (più dell’1%), ma sono necessari studi più ampi che confrontino il pembrolizumab e le radiazioni per vedere se la terapia anticorpale da sola è sufficiente a tenere a bada i tumori al cervello nel cancro ai polmoni.
Questi sviluppi forniscono più opzioni per le persone con NSCLC il cui cancro si è diffuso al sistema nervoso centrale, ma Ahluwalia non pensa che renderanno obsoleta la radiazione. Sospetta che una combinazione dei due approcci diventerà probabilmente la migliore pratica, dove i farmaci sono dati a seconda del tipo di cancro ai polmoni, e la radiochirurgia mirata è usata per eliminare i tumori al cervello che non rispondono.
Sarebbe ancora meglio se le metastasi al cervello potessero essere bloccate dall’inizio. Il lavoro preclinico è necessario per capire i meccanismi molecolari dietro il motivo per cui spesso si sviluppano nel cancro ai polmoni. Preusser ha contribuito a uno studio4 che ha monitorato le mutazioni nelle persone con un tipo comune di NSCLC chiamato adenocarcinoma. I ricercatori hanno scoperto che i tumori al cervello contenevano più copie dei geni MYC, YAP1 e MMP13 rispetto al cancro ai polmoni. E gli esperimenti condotti sui topi dell’ospedale universitario di Amburgo-Eppendorf in Germania hanno indicato che i livelli elevati di un gene che codifica una molecola di adesione cellulare chiamata ALCAM aiutano i tumori del cancro ai polmoni ad avvicinarsi all’endotelio vascolare del cervello5. Ne consegue che l’inibizione di questi geni potrebbe impedire al cancro ai polmoni di farsi strada nel sistema nervoso centrale.
Questa ricerca è ancora agli inizi, ma Preusser dice che i risultati suggeriscono che la teoria del seme e del terreno di Paget non dovrebbe rimanere incolta. “Al momento, fondamentalmente, aspettiamo che ci siano metastasi al cervello e poi le trattiamo. Ma la mia speranza è che se abbiamo una migliore comprensione di come si formano, possiamo impedire loro di crescere nel cervello in primo luogo.”