Voltage-gated ion channel
Studi strutturali cristallografici di un canale del potassio hanno dimostrato che, quando viene introdotta una differenza di potenziale sulla membrana, il campo elettrico associato induce un cambiamento conformazionale nel canale del potassio. Il cambiamento conformazionale distorce la forma delle proteine del canale in modo sufficiente che la cavità, o canale, si apre per permettere l’afflusso o l’efflusso attraverso la membrana. Questo movimento di ioni lungo i loro gradienti di concentrazione genera successivamente una corrente elettrica sufficiente a depolarizzare la membrana cellulare.
I canali del sodio e del calcio collegati alla tensione sono costituiti da un singolo polipeptide con quattro domini omologhi. Ogni dominio contiene 6 eliche alfa che attraversano la membrana. Una di queste eliche, S4, è l’elica di rilevamento della tensione. Il segmento S4 contiene molte cariche positive in modo che un’alta carica positiva all’esterno della cellula respinge l’elica, mantenendo il canale nel suo stato chiuso.
In generale, la porzione del canale ionico che rileva la tensione è responsabile della rilevazione dei cambiamenti nel potenziale transmembrana che innescano l’apertura o la chiusura del canale. Le eliche alfa S1-4 sono generalmente pensate per servire questo ruolo. Nei canali del potassio e del sodio, le eliche S4 sensibili al voltaggio contengono residui di lisina o arginina caricati positivamente in motivi ripetuti. Nel suo stato di riposo, metà di ogni elica S4 è in contatto con il citosol cellulare. Alla depolarizzazione, i residui caricati positivamente sui domini S4 si spostano verso la superficie esoplasmatica della membrana. Si pensa che le prime 4 arginine siano responsabili della corrente di gating, spostandosi verso il solvente extracellulare all’attivazione del canale in risposta alla depolarizzazione della membrana. Il movimento di 10-12 di queste cariche positive legate alla proteina innesca un cambiamento conformazionale che apre il canale. L’esatto meccanismo con cui questo movimento avviene non è attualmente concordato, tuttavia i modelli canonico, di trasportatore, a paletta e a torsione sono esempi di teorie attuali.
Il movimento del sensore di tensione innesca un cambiamento conformazionale del gate della via di conduzione, controllando il flusso di ioni attraverso il canale.
La parte funzionale principale del dominio proteico sensibile al voltaggio di questi canali contiene generalmente una regione composta da eliche S3b e S4, nota come “paletta” per la sua forma, che sembra essere una sequenza conservata, intercambiabile in un’ampia varietà di cellule e specie. Una paletta simile del sensore di tensione è stata trovata anche in una famiglia di fosfatasi sensibili alla tensione in varie specie. L’ingegneria genetica della regione della paletta di una specie di archebatteri che abitano i vulcani nei canali del potassio del cervello di ratto dà come risultato un canale ionico completamente funzionale, a condizione che l’intera paletta intatta sia sostituita. Questa “modularità” permette l’uso di sistemi modello semplici e poco costosi per studiare la funzione di questa regione, il suo ruolo nelle malattie e il controllo farmaceutico del suo comportamento, piuttosto che essere limitati a preparati poco caratterizzati, costosi e/o difficili da studiare.
Anche se i canali ionici voltaggio-gettati sono tipicamente attivati dalla depolarizzazione della membrana, alcuni canali, come i canali ionici del potassio inward-rectifier, sono invece attivati dall’iperpolarizzazione.
Il gate è pensato per essere accoppiato alle regioni di rilevamento della tensione dei canali e sembra contenere un’ostruzione meccanica al flusso ionico. Mentre il dominio S6 è stato riconosciuto come il segmento che agisce come ostruzione, il suo esatto meccanismo è sconosciuto. Possibili spiegazioni includono: il segmento S6 fa un movimento a forbice che permette agli ioni di fluire attraverso, il segmento S6 si rompe in due segmenti permettendo il passaggio degli ioni attraverso il canale, o il canale S6 che serve come cancello stesso. Il meccanismo con cui il movimento del segmento S4 influenza quello di S6 è ancora sconosciuto, tuttavia si teorizza che ci sia un linker S4-S5 il cui movimento permette l’apertura di S6.
L’inattivazione dei canali ionici avviene entro millisecondi dall’apertura. Si pensa che l’inattivazione sia mediata da un gate intracellulare che controlla l’apertura del poro all’interno della cellula. Questo cancello è modellato come una palla legata a una catena flessibile. Durante l’inattivazione, la catena si ripiega su se stessa e la palla blocca il flusso di ioni attraverso il canale. L’inattivazione rapida è direttamente collegata all’attivazione causata dai movimenti intramembrana dei segmenti S4, anche se il meccanismo che collega il movimento di S4 e l’impegno del cancello di inattivazione è sconosciuto.