American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

In de afgelopen jaren is het aantal patiënten met pulmonale infecties veroorzaakt door Mycobacterium avium complex (MAC) aanzienlijk toegenomen (1-5), maar de kennis over de natuurlijke geschiedenis en de beste benaderingen voor de behandeling van deze infecties heeft geen gelijke tred gehouden. De selectie van patiënten voor behandeling, de samenstelling van behandelingsschema’s, de optimale doseringsschema’s voor geneesmiddelen, de totale duur van de behandeling, en de meest zinvolle eindpunten van de therapie zijn alle controversieel en slecht gedefinieerd (6). De resultaten van de therapie zijn vaak onbevredigend, en veel patiënten, vooral ouderen, kunnen de medicijnen die zij voorgeschreven krijgen moeilijk verdragen (7-9). Verscheidene recente studies zijn echter begonnen met het in kaart brengen van enkele van de meest relevante kwesties waarmee clinici worden geconfronteerd, en zij hebben een begin gemaakt met het uitstippelen van de weg voor toekomstige studies. Het artikel van Koh en collega’s uit Seoul, dat in dit nummer van het tijdschrift is gepubliceerd (blz. 797-802), is een interessante en belangrijke bijdrage aan de literatuur over de optimale dosering van geneesmiddelen en regimes voor MAC, en het stelt studies voor die moeten worden verricht om de beste behandelingsstrategieën voor deze infectie te bepalen (10).

Koh en collega’s analyseerden retrospectief gegevens van niet-HIV-geïnfecteerde patiënten met pulmonale MAC-infecties en onderzochten de plasmaconcentraties van claritromycine (CLR), ethambutol (EMB), en rifampine (RIF). Tweederde van de patiënten had nodulaire, bronchiectatische ziekte, en een derde had fibrocavitaire ziekte. De patiënten kregen verschillende regimes (sommige patiënten kregen rifabutin in plaats van RIF), doses en doseringsschema’s, maar er kwamen enkele duidelijke bevindingen naar voren. Het belangrijkste was dat Koh en zijn collega’s consequent en overtuigend vaststelden dat de plasmaspiegels van CLR veel lager waren dan de aanbevolen minimale remmende concentraties (MIC) tegen MAC voor dat geneesmiddel, en dat RIF de CLR-concentraties sterker verlaagde dan rifabutine. (De rol van rifamycinen in het algemeen bij het verlagen van CLR-concentraties werd in hun studie duidelijk gemaakt door de plasma CLR-concentraties bij patiënten met MAC te vergelijken met die van patiënten die werden behandeld voor Mycobacterium abscessus, aangezien laatstgenoemde patiënten geen rifamycinen kregen en hoge plasma CLR-concentraties bleken te hebben.)

De bevindingen van Koh en collega’s ondersteunen en worden ondersteund door die in een andere recente studie in het tijdschrift, van Ingen en collega’s (11). van Ingen en collega’s analyseerden retrospectief farmacokinetische en farmacodynamische gegevens van patiënten die voor MAC werden behandeld, en hun resultaten komen in grote lijnen overeen met die van Koh en collega’s. Met name vonden van Ingen en collega’s een daling van 68% in CLR-concentraties bij patiënten die rifamycinen kregen, en de streefwaarden van CLR voor Cmax/MIC of oppervlakte onder de curve (AUC)/MIC werden slechts in 42% van de gevallen gehaald. (Spiegels van rifamycinen en ethambutol waren ook laag in beide studies, maar ik heb me geconcentreerd op CLR-concentraties omdat dit het enige geneesmiddel in de MAC-regimes is waarvoor er een goede correlatie lijkt te bestaan tussen in-vitrogevoeligheid en klinische respons.)

Over het geheel genomen tonen Koh en collega’s overtuigend aan dat de spiegels van de geneesmiddelen die het meest worden aanbevolen en gebruikt om MAC-pulmonaire infecties te behandelen, gewoonlijk ver onder het aanbevolen bereik liggen. Deze gegevens komen overeen met de studie van van Ingen en collega’s, ondanks enkele methodologische verschillen tussen de twee. Koh en collega’s doen echter nog een andere provocerende bewering die in de studie van van Ingen en collega’s niet aan de orde komt: in hun studie had 79% van de patiënten verbetering van de symptomen, 66% had radiografische verbetering op computertomografie (CT) beeldvorming, en 74% had een gunstige microbiologische respons, gedefinieerd als drie opeenvolgende negatieve sputumkweken en ten minste 12 maanden therapie. Bovendien, en dat is het meest verrassende, waren deze gunstige resultaten niet gerelateerd aan de plasma medicijnspiegels.

Hoe kunnen de resultaten van Koh en collega’s worden verklaard? Een mogelijkheid is dat, omdat weefselspiegels van macroliden veel hoger zijn dan bloedspiegels, plasmaconcentraties in feite niet kritisch zijn. Macrolide-medicijnspiegels in longweefsel, alveolaire macrofagen en longepitheliale voeringvloeistof zijn in feite vele malen hoger dan in plasma, althans bij gezonde personen (12, 13). Ook is het vermeldenswaard dat in de studie van Koh en collega’s “of some patients who had a persistent positive culture for MAC after antibiotic treatment, 300 mg/dag of was prescribed instead of RIF”. Ons wordt niet verteld bij hoeveel patiënten dit voorkwam, maar het suggereert dat in ieder geval bij sommigen hogere plasmaspiegels van CLR (het resultaat van het vervangen van RIF door rifabutine) inderdaad tot betere klinische uitkomsten hebben geleid.

Hoe verhouden de resultaten van de studie van Koh en collega’s zich tot andere? De retrospectieve aard van deze en andere studies maakt een directe vergelijking moeilijk, hoewel de behandelingsresultaten in de studie van Koh en collega’s over het algemeen redelijk goed waren, en vergelijkbaar met andere rapporten. van Ingen en collega’s hebben in hun studie helemaal geen resultaten gerapporteerd. Lam en collega’s rapporteerden de resultaten van een prospectief cohort van patiënten die werden behandeld met een driemaandelijks regime van CLR (enkele patiënten kregen azitromycine), EMB en RIF voor pulmonale MAC (14). Doseringen van CLR waren gebaseerd op gewicht, en de gemiddelde CLR-dosis was driemaal per week 911 mg. Lam en collega’s stelden vast dat patiënten met niet-cavitaire ziekte een microbiologische respons van 71% vertoonden, terwijl 77% radiografische verbetering en 51% symptomatische verbetering vertoonden. Het is vermeldenswaard dat de microbiologische respons meestal een afname van het aantal kolonies bij opeenvolgende sputummonsters vertegenwoordigde; slechts 24% van de nietcavitaire patiënten had een aanhoudende conversie van positieve naar negatieve kweken. De patiënten met cavitaire ziekte hadden een vergelijkbare klinische respons maar een veel slechtere microbiologische en radiografische respons. Meer recentelijk meldden Kobashi en collega’s dat in een groep patiënten die in hun ziekenhuis in Japan werden behandeld, de microbiologische resultaten beter leken met hogere doses CLR, maar het cohort van patiënten die deze hogere doses kregen, werd niet gelijktijdig behandeld met de patiënten die lagere doses kregen (15). Bovendien kregen alle patiënten van Kobashi en collega’s naast CLR, EMB en RIF ook streptomycine, wat directe vergelijkingen nog moeilijker maakt.

Waar laat de studie van Koh ons met betrekking tot therapeutic drug monitoring (TDM) voor patiënten die worden behandeld voor MAC-pulmonaire ziekte? De beste algemene leidraad voor therapie is nog steeds de verklaring van de American Thoracic Society van 2007 over dit onderwerp (6). Ik denk niet dat er veel te zeggen valt voor TDM (dat in ieder geval een dure en niet op grote schaal beschikbare test vereist) bij routinebehandeling. In gevallen waarin geen reactie op behandeling optreedt ondanks aangetoonde in vitro gevoeligheid van het MAC-isolaat voor de geneesmiddelen in de behandeling (met name CLR of azitromycine), is TDM een redelijke strategie om de dosis aan te passen. De bevindingen van Koh en andere in dit redactioneel geciteerde onderzoekers herinneren ons er echter vooral aan dat we er niet in zijn geslaagd de meest elementaire vragen betreffende de behandeling van pulmonale MAC-infecties te beantwoorden met goed opgezette, prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde trials die vragen kunnen beantwoorden over de beste regimes, doseringen, doseringsschema’s, behandelingsduur, en zinvolle eindpunten en resultaten van de therapie. Zolang dat niet het geval is, zal de behandeling van longaandoeningen met MAC moeilijk en frustrerend blijven voor zowel patiënten als artsen.