ArticleGetting the Adrenaline Going: Crystal Structure of the Adrenaline-Synthesizing Enzyme PNMT

Achtergrond: Adrenaline is gelokaliseerd in specifieke gebieden van het centrale zenuwstelsel (CZS), maar zijn rol daarin is onduidelijk door een gebrek aan geschikte farmacologische middelen. Idealiter is een chemische stof nodig die de bloed-hersenbarrière passeert, krachtig het adrenaline-synthetiserend enzym PNMT remt, en andere catecholamineprocessen niet beïnvloedt. De momenteel beschikbare PNMT-remmers voldoen niet aan deze criteria. Wij streven ernaar om krachtige, selectieve en CNS-actieve PNMT remmers te produceren door middel van structuurgebaseerde ontwerpmethoden. De eerste stap is de structuurbepaling van PNMT.

Resultaten: We hebben de kristalstructuur van PNMT opgelost, gecomplexeerd met een cofactorproduct en een submicromolaire remmer, met een resolutie van 2.4 Å. De structuur laat een sterk gedecoreerde methyltransferase-plooi zien, met een actieve site die beschermd wordt tegen oplosmiddelen door een uitgebreid omhulsel gevormd uit verschillende discrete structurele motieven. De structuur van PNMT laat zien dat de remmer op een andere manier met het enzym interageert dan het (gemodelleerde) substraat noradrenaline. Met name de positie en oriëntatie van de amines is niet gelijkwaardig.

Conclusies: Een onverwachte bevinding is dat de structuur van PNMT onafhankelijk bewijs levert voor zowel achterwaartse evolutie als vouwwerving in de evolutie van een complex enzym vanuit een eenvoudige vouw. De voorgestelde evolutionaire route impliceert dat adrenaline, het product van PNMT katalyse, een relatieve nieuwkomer is in de catecholamine familie. De hier gerapporteerde PNMT structuur maakt het mogelijk om krachtige en selectieve remmers te ontwerpen waarmee de rol van adrenaline in het CZS kan worden gekarakteriseerd. Dergelijke chemische probes zouden mogelijk nuttig kunnen zijn als nieuwe therapeutica.