Hypereosinofiele syndromen

HES zijn chronische, langdurige aandoeningen die zich ontwikkelen bij patiënten van jonge tot middelbare leeftijd, wat betekent dat therapeutische opties rekening moeten houden met toxiciteit op lange termijn. Corticosteroïden en hydroxycarbamide zijn de hoekstenen van de behandeling sinds de definitie van het syndroom in 1975 , en interferon-alfa (IFN-α) werd in het begin van de jaren 1990 geïntroduceerd op basis van een aantal bemoedigende studies . Artsen hebben, gezien de slechte verdraagbaarheid en de talrijke bijwerkingen van deze stoffen, een sterke behoefte geuit aan nieuwe therapeutische alternatieven die specifiek gericht zijn op de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan hypereosinofilie en tegelijkertijd zo weinig mogelijk onbedoelde schade veroorzaken. Met de recente beschrijving van de F/P fusie met constitutieve tyrosine kinase activiteit in een subgroep van patiënten, en het aantonen van verhoogde IL-5 productie door abnormale T cellen in andere, zijn de therapeutische perspectieven radicaal veranderd in de afgelopen jaren.

F/P-geassocieerde HES

Zoals vermeld in de paragraaf over diagnose van ziektevarianten, berust optimaal patiëntenbeheer op het vroegtijdig testen op het F/P fusiegen. Deskundigen zijn het er in het algemeen over eens dat patiënten bij wie deze chromosoomherschikking wordt ontdekt, moeten worden behandeld met de tyrosinekinaseremmer imatinib (Gleevec®) als eerstelijnstherapie. Er is een aantal klinische studies gepubliceerd die de opvallende snelheid en werkzaamheid van imatinib bij deze geselecteerde patiëntenpopulatie aantonen, en tot op heden is er geen enkel geval van primaire resistentie tegen de molecule gerapporteerd. De respons op de therapie wat betreft het eosinofielengehalte treedt in de meeste gevallen binnen enkele dagen op, en veel klinische verschijnselen kunnen worden omgekeerd (waaronder dermatitis, ulcera van de slijmvliezen, restrictieve longaandoeningen, gastro-intestinale betrokkenheid, verschijnselen van het centrale zenuwstelsel, bepaalde cardiale verschijnselen, anemie, trombocytopenie en splenomegalie). De dosis die nodig is om remissie te induceren en te behouden is in het algemeen lager (100 mg/dag) dan voor patiënten met CML (≥ 400 mg). De invloed van imatinib op klinische verschijnselen die verband houden met de betrokkenheid van het hart bij HES is wisselend, en sommige auteurs hebben gemeld dat endomyocardiale fibrose en het daarmee samenhangende functieverlies niet reversibel zijn . Omkering van beenmergpathologie en moleculaire remissie, een belangrijk eindpunt bij de behandeling van ziekte die wordt gemedieerd door constitutief geactiveerde tyrosinekinasen, kunnen worden bereikt bij de meeste patiënten met het F/P-fusiegen. In het algemeen wordt imatinib, gebruikt in doses die effectief zijn voor HES, goed verdragen, aangezien de meeste bijwerkingen, waaronder oedeem, spierpijn en vermoeidheid, dosisafhankelijk zijn. Er is echter enige bezorgdheid over nadelige effecten van imatinib op de hartfunctie. Ten eerste hebben enkele F/P+ patiënten met HES binnen enkele dagen na het begin van de therapie ernstig congestief hartfalen ontwikkeld, en dit werd toegeschreven aan het massaal vrijkomen van toxische eosinofielinhoud na imatinib-geïnduceerde eosinofilsterfte. Snelle toediening van corticosteroïden is effectief gebleken bij de behandeling van deze zorgwekkende complicatie . Auteurs hebben gesuggereerd dat de hartfunctie nauwlettend wordt gevolgd vóór en bij het begin van de behandeling, en dat seriële metingen van cardiaal troponine T worden uitgevoerd om deze potentieel fatale bijwerking te voorspellen. Patiënten die vóór de behandeling verhoogde waarden vertonen, moeten enkele dagen voor het begin van de imatinibbehandeling preventief met corticosteroïden worden behandeld. Ten tweede is in een recent onderzoek naar cardiomyocyten van CML-patiënten die met imatinib werden behandeld (over het algemeen in hogere doses dan bij HES-patiënten) en vervolgens linkerventrikel disfunctie ontwikkelden (na gemiddeld 7,2 maanden behandeling), de aanwezigheid aangetoond van membraanwervelingen en pleomorfe mitochondriën met uitgewiste cristae. De mechanismen die ten grondslag liggen aan imatinib-geïnduceerde myocytoxiciteit werden onderzocht in muizen, waarbij mitochondriën ook werden geïdentificeerd als het belangrijkste doelwit van deze verbinding. Energieverlies als gevolg van mitochondriale disfunctie bleek verantwoordelijk te zijn voor cardiotoxiciteit.

Heroptreden van hypereosinofilie tijdens behandeling met imatinib werd gemeld bij twee F/P+ patiënten, en werd in verband gebracht met het optreden van een T674I puntmutatie in de ATP-bindingsplaats van het PDGFRA-gedeelte, vergelijkbaar met de T315I mutatie die wordt waargenomen bij patiënten met CML die refractair worden voor behandeling . Aanbevolen wordt om de dosis imatinib voor patiënten met F/P+ HES aan te passen om moleculaire remissie te waarborgen en zo het risico van verworven resistentie tegen de behandeling te verminderen. Verscheidene alternatieve tyrosinekinaseremmers zijn in vitro en in vivo (muizenmodel van F/P-geassocieerde ziekte) getest op effecten op de F/P-activiteit. Eén molecule, nilotinib (AMN107), is in staat de kinaseactiviteit van wild-type F/P te remmen. Twee andere verbindingen, PKC412, dat structureel niet verwant is aan imatinib , en sorafenib , zijn in staat de kinase-activiteit van zowel wild-type F/P als de imatinib-resistente T674I mutantvorm te remmen.

Hoewel imatinib duidelijk de eerstelijnstherapie is geworden voor patiënten met F/P-geassocieerde ziekte, is de totale follow-up van behandelde patiënten kort, en blijft een aantal vragen onbeantwoord. Zo is het momenteel onduidelijk of imatinib curatief kan zijn voor HES, door permanente eradicatie van de leukemische F/P+ kloon. Verschillende rapporten hebben aangetoond dat onderbreking van imatinib bij F/P+ patiënten in moleculaire remissie, wordt gevolgd door terugkeer van het moleculaire defect binnen enkele maanden.

F/P-negatieve HES

Tot op heden is er geen algemene consensus bereikt over het ideale behandelingsalgoritme voor HES patiënten zonder de F/P fusie. In het algemeen worden corticosteroïden toegediend als eerstelijnstherapie, te beginnen met een dosis van 1 mg/kg/d of 60 mg prednison. Als een respons wordt waargenomen, wordt prednison zorgvuldig afgebouwd tot de laagst mogelijke dosis die het aantal eosinofielen en/of de klinische manifestaties onder controle houdt, waarmee het niveau van corticosteroïd-afhankelijkheid wordt bepaald. Afhankelijk van de dosis corticosteroïden die nodig is en van de tolerantie van de patiënt, proberen artsen vaak de dosis verder te verlagen door een corticosteroïd-sparend middel toe te dienen. Als geen respons op corticosteroïden wordt waargenomen (d.w.z. corticosteroïd-resistentie), is tweedelijnstherapie gerechtvaardigd.

Compounds die worden gebruikt voor corticosteroïd-sparing en voor tweedelijnsdoeleinden zijn onder meer hydroxycarbamide, IFN-α en imatinib. Recente studies wijzen erop dat monoklonale anti-IL-5 antilichamen een interessant therapeutisch alternatief kunnen vormen. Andere verbindingen zoals ciclosporine, vincristine en anti-CD52 antilichamen (alemtuzumab) zijn bij sommige patiënten nuttig gebleken. De beschikbare gegevens over de toediening van cytotoxische moleculen zoals cyclofosfamide, methotrexaat, busulfan en chlorambucil zijn niet erg bemoedigend en er zijn momenteel geen aanbevelingen ten gunste van het gebruik ervan bij HES. In de volgende paragrafen worden de kenmerken van de beschikbare alternatieven kort besproken.

Hydroxycarbamide is op grote schaal gebruikt voor de behandeling van HES, over het algemeen in doses tussen 1 en 2 g/d . Het effect van hydroxycarbamide op eosinofilie is centraal, wat betekent dat vermindering van het eosinofilgehalte niet eerder dan twee weken na aanvang van de therapie te verwachten is. Bijwerkingen worden frequent waargenomen, waaronder hematologische toxiciteit en gastro-intestinale intolerantie. In gepubliceerde rapporten over succesvolle behandeling van HES met hydroxycarbamide ontbreekt gedetailleerde klinische en diagnostische informatie op grond waarvan kan worden gespeculeerd over welke ziektevarianten baat zouden kunnen hebben bij de therapie. Theoretisch lijkt deze verbinding nuttiger voor de behandeling van patiënten met myeloproliferatieve kenmerken; het verlaagde echter effectief de eosinofielenniveaus bij één patiënt met een CD3-CD4+ kloon. Sommige onderzoekers hebben hydroxycarbamide en IFN-α gecombineerd om de individuele doses van elke verbinding te verlagen en zo de algehele tolerantie te verhogen.

Inferon-α is ook met succes gebruikt voor de behandeling van HES . Hoewel er zeer variabele doseringsschema’s zijn gebruikt, blijkt dat doses van 1-2 miljoen eenheden/d vaak voldoende zijn om het eosinofilgehalte onder controle te houden. Het kan weken duren voordat een respons wordt waargenomen, wat betekent dat het maanden kan duren voordat een stabiele effectieve dosis wordt bereikt. Veel voorkomende bijwerkingen zijn griepachtige symptomen die na verloop van tijd verbeteren, depressie, vermoeidheid en verhoogde levertransaminasen. Veel IFN-α responders die in de literatuur worden vermeld vertonen een aantal kenmerken die wijzen op myeloproliferatieve ziekte, maar deze meldingen dateren van voor de beschrijving van F/P-geassocieerde ziekte en L-HES. Een corticosteroïd-sparend effect van IFN-α is waargenomen bij twee van onze patiënten met CD3-CD4+ klonen, wat in verband zou kunnen worden gebracht met remming van IL-5 productie en anti-proliferatieve effecten. Deze bemoedigende resultaten worden echter betwist door de waarneming dat IFN-α de overleving van klonale CD3-CD4+ cellen in vitro verlengt door spontane apoptose te remmen, en deze cellen derhalve een selectief voordeel kan verschaffen. Gezien het kwaadaardige potentieel van afwijkende T-cellen geassocieerd met L-HES, zouden wij adviseren IFN-α als monotherapie in deze setting te vermijden, en de voorkeur te geven aan een combinatie met corticosteroïden.

In F/P-negatieve HES-patiënten is de plaats van imatinib onder de therapeutische opties nog niet gedefinieerd. Verschillende onderzoekers hebben reacties op imatinib gemeld bij een variabel deel van dergelijke patiënten, wat suggereert dat een niet-geïdentificeerde cytogenetische herschikking leidt tot de verwerving van imatinib-gevoelige autonome tyrosinekinaseactiviteit. Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar over potentiële biomarkers die zouden kunnen helpen bij de identificatie van F/P-negatieve patiënten met imatinib-gevoelige ziekte. Een korte kuur van 400 mg imatinib per dag kan worden voorgesteld aan patiënten met klinische en biologische bevindingen die typisch zijn voor myeloproliferatieve ziekte (zie de hierboven vermelde bevindingen voor “M-HES”) en patiënten die resistent zijn voor therapie met corticosteroïden; snel bewijs van een hematologische respons zou bemoedigend zijn voor een verlenging van de behandeling. In een recent overzicht van 94 gepubliceerde gevallen van HES die met imatinib werden behandeld, werd gesuggereerd dat de aanwezigheid van splenomegalie of longaandoeningen in verband kon worden gebracht met een grotere waarschijnlijkheid (respectievelijk 89% en 96%) van een volledige hematologische respons op imatinib . In tegenstelling tot patiënten met F/P-geassocieerde ziekte is de respons van F/P-negatieve patiënten op imatinib variabel en in sommige gevallen slechts van voorbijgaande aard, of zijn hogere doses nodig.

De recente ontwikkeling van gehumaniseerde anti-IL-5 mAbs, ontworpen om eosinofielen bij allergische aandoeningen aan te pakken door te interfereren met de binding van IL-5 aan de α-keten van de IL-5R op hun oppervlak, heeft aanzienlijke belangstelling gewekt onder onderzoekers die zich bezighouden met HES . Er zijn sterke wetenschappelijke gronden voor de behandeling van patiënten met HES met anti-IL-5 mAb, gezien de specificiteit van dit cytokine voor de eosinofielenlijn, en de veronderstelling dat weefselschade bij HES rechtstreeks verband houdt met de aanwezigheid van geactiveerde eosinofielen. Aanvankelijk werden twee moleculen ontwikkeld voor intraveneus gebruik (mepolizumab door GlaxoSmithKline en voorheen SCH55700 door Schering Plough) en getest op patiënten met HES, van wie sommigen niet reageerden op corticosteroïden, in het kader van compassionate use-programma’s. Er werden bemoedigende resultaten gerapporteerd, met een snelle daling van het aantal eosinofielen in het bloed kort na de toediening bij de meeste patiënten. Dit werd geassocieerd met een verminderde degranulatie van eosinofielen, weerspiegeld door verlaagde serum eosinophil cationic protein (ECP) niveaus. In de meeste gevallen ging succesvolle depletie van eosinofielen in het bloed gepaard met verbetering van een breed spectrum van klinische manifestaties (waaronder huiduitslag, angio-oedeem, mucosale ulcera, myalgie, gewrichtspijn, dysfagie, braken, neusverstopping en polyposis), correlerend met significante reducties van het aantal eosinofielen in de huid en slokdarm van patiënten met respectievelijk eosinofiele dermatitis en ernstige eosinofiele slokdarmontsteking. Bij patiënten die corticosteroïden gebruikten vóór het begin van de behandeling, konden verschillende van hen worden afgebouwd of gestopt na mepolizumab-infusies, wat het gebruik van mepolizumab als corticosteroïd-sparend middel bij HES ondersteunt. Eosinofiele depletie en klinische remissie na toediening van 750 mg mepolizumab lijkt in sommige gevallen weken of zelfs maanden aan te houden, en twee patiënten met eosinofiele dermatitis hebben een persisterende remissie doorgemaakt (met een follow-up van 17 maanden in één geval) na het staken van de behandeling. Deze individuele compassionate case studies hebben gesuggereerd dat HES-patiënten met verschillende profielen baat kunnen hebben bij behandeling met anti-IL-5, waaronder corticosteroïd-responders en non-responders, en patiënten met zowel myeloproliferatieve (waaronder één patiënt bij wie later het F/P fusiegen werd aangetoond) als mogelijk T-cel gemedieerde ziekte.

Hoewel SCH55700 niet langer beschikbaar is, werd mepolizumab onlangs toegediend aan een groot aantal F/P-negatieve corticosteroïd-responsieve HES-patiënten in het kader van een internationale multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie (750 mg intraveneus toegediend om de 4 weken) . Deze studie heeft aangetoond dat mepolizumab een effectieve corticosteroïd-sparing mogelijk maakt in vergelijking met placebo, met behoud van ziektecontrole, en goed wordt verdragen. Momenteel loopt een open-label uitbreidingsonderzoek naar het optimale doseringsinterval tussen mepolizumab-infusies en naar de langetermijnbijwerkingen van de behandeling zelf en de langdurige eosinopenie. Hopelijk zal aanvullende analyse biomarkers identificeren die de respons op therapie met anti-IL-5 voorspellen.

Hoewel anti-IL-5 mAbs een uitstekend veiligheidsprofiel vertonen met minimale of geen gerapporteerde bijwerkingen, is er enige bezorgdheid geuit over rebound hypereosinofilie tussen infusies of na het staken van de therapie. Eén studie met SCH55700 in lage doses (1 mg/kg) heeft aangetoond dat de serum IL-5 niveaus zelfs toenamen tijdens de behandeling, en dit bleek geen verband te houden met een verhoogde IL-5 productie door perifere bloedleukocyten ; mechanismen die ten grondslag liggen aan IL-5 overproductie of verminderde IL-5 klaring tijdens de therapie moeten nog worden opgehelderd. Of een soortgelijk fenomeen optreedt met mepolizumab, blijft onbekend, en zal worden geëvalueerd in de setting van de bovengenoemde klinische trials.

Een interessant therapeutisch doelwit bij patiënten met L-HES is het CD52 antigeen, dat zowel op T-cellen als op eosinofielen tot expressie komt. In een recent rapport werd aangetoond dat alemtuzumab, een monoklonaal anti-CD52 antilichaam, een effectieve behandeling is voor een patiënt met een CD3-CD4+ T cel subset, waarbij een snelle normalisatie van het eosinofielen niveau en klinische remissie werd geïnduceerd.

Ciclosporine interfereert met calcium-gemedieerde intracellulaire signaalwegen en remt de nucleaire translocatie van de transcriptiefactor NF-AT, die essentieel is voor een aantal T cel functies, waaronder cytokine synthese. Ciclosporine wordt klassiek gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten, door zich te richten tegen T-cellen. Enkele auteurs hebben melding gemaakt van het succesvolle gebruik van ciclosporine als een corticosteroïd-sparend middel bij een beperkt aantal patiënten met HES. Gezien de pathogene rol van T-cellen in L-HES, en de afhankelijkheid van CD3-CD4+ T-cellen van IL-2 voor proliferatie en cytokineproductie, kunnen ciclosporine of andere middelen die interfereren met IL-2/IL-2R interacties, theoretisch nuttig zijn voor deze HES variant. Dit moet nog volledig worden beoordeeld.

Vincristine is een cytotoxisch middel dat zelden wordt gebruikt voor de behandeling van HES. Het kan nuttig blijken voor een snelle verlaging van de eosinofilie bij patiënten met een extreem hoog aantal eosinofielen (> 100 × 109/L), en is voorgesteld in sommige pediatrische gevallen die refractair zijn voor klassieke therapeutische regimes. De aanbevolen dosis voor volwassenen is 1-2 mg intraveneus.

Ten slotte kunnen HES-patiënten die refractair zijn voor klassieke therapie en die progressieve levensbedreigende schade aan de eindorganen vertonen, kandidaten zijn voor allogene stamceltransplantatie (SCT), ongeacht of zij positief testen op de F/P-fusie of niet. Het is duidelijk dat over deze strategie zorgvuldig moet worden nagedacht gezien de morbiditeit en mortaliteit die inherent zijn aan de procedure. Mogelijke indicaties voor SCT zijn patiënten met F/P-geassocieerde ziekte die imatinib niet verdragen of er niet meer op reageren, en patiënten met aanvankelijk L-HES die perifeer T-cellymfoom ontwikkelen, aangezien uitroeiing van kwaadaardige T-cellen niet gemakkelijk wordt bereikt met klassieke chemotherapeutische regimes.

Over het geheel genomen is de behandeling van patiënten met HES aanzienlijk verbeterd, vooral sinds de snelle start van imatinib bij patiënten met F/P+ ziekte. Wat L-HES betreft, is men er zich nu meer van bewust dat ondanks de klinisch “goedaardige” presentatie met relatieve sparing van eindorganen, patiënten nauwlettend moeten worden gevolgd voor de ontwikkeling van T-cel maligniteit. Het moleculaire beeld van L-HES blijft echter onvolledig en specifieke moleculaire doelwitten voor therapie zijn nog niet geïdentificeerd, wat betekent dat de therapie in de tussentijd grotendeels berust op corticosteroïden, met eventueel toevoeging van corticosteroïd-sparende middelen zoals IFN-α. Interessante opties voor toekomstig onderzoek zijn wellicht alemtuzumab, extracorporale fotoferese en efalizumab (J. Huss-Marp, persoonlijke waarneming).