Meer vrouwen dan verwacht zijn genetisch man

BY MORTEN BUSCH

Seksechromosomen bepalen meestal of je vrouwelijk of mannelijk bent. Vrouwen zijn XX. Mannen zijn XY. Genetisch gezien zijn er echter ook vrouwen die eigenlijk man zijn. Zij groeien op als vrouwen met een vrouwenlichaam, en de meesten ontdekken pas ver in de puberteit dat ze anders zijn. Deense onderzoekers hebben voor het eerst in kaart gebracht hoeveel vrouwen genetisch gezien man zijn. Het aandeel was hoger dan verwacht.

Je ziet het niet als je niet weet waar je naar zoekt. Een op de 15.000 mannen wordt geboren en groeit op als meisje. En noch deze meisjes, noch hun ouders weten het. Deze meisjes ontdekken pas iets anders in hun puberteit.

“Meisjes die met XY-chromosomen worden geboren, zijn genetisch jongens, maar om uiteenlopende redenen – mutaties in genen die de seksuele ontwikkeling bepalen – komen de mannelijke kenmerken nooit tot uiting. Ze leven hun leven als meisje en vervolgens als vrouw, en een paar kunnen zelfs bevallen. Uit ons onderzoek, dat het eerste landelijke onderzoek ter wereld is, blijkt dat deze groep tot 50% groter is dan tot nu toe werd aangenomen. De manier waarop deze meisjes de feiten ontdekken en openlijk over hun situatie praten, varieert ook sterk,” legt Claus Højbjerg Gravholt uit, die het onderzoek leidde en klinisch hoogleraar is aan de afdeling Klinische Geneeskunde van de Universiteit van Aarhus.

Samen met collega’s onderzoekt hij waarom geslachtschromosoomafwijkingen voorkomen en dus hoe mensen met XY-chromosomen vrouw kunnen worden. Twee soorten genetische mutaties maken meestal het verschil; deze werden vroeger aangeduid als het Morris-syndroom en het Swyer-syndroom, maar worden nu gezamenlijk aangeduid als stoornissen in de geslachtsontwikkeling (DSD).

“Morris-syndroom heet nu 46,XY DSD: androgeenongevoeligheidssyndroom. Deze mensen hebben een extreem hoog niveau van testosteron en andere mannelijke geslachtshormonen, maar het testosteron heeft geen invloed op de foetale cellen die zich gewoonlijk ontwikkelen tot mannelijke geslachtsorganen als gevolg van een mutatie in het androgeenreceptorgen. Deze mensen hebben dus mannelijke chromosomen, maar zijn in sociaal opzicht en qua uiterlijk vrouwen. Ze hebben geen inwendige vrouwelijke geslachtsorganen en vormen testikels die verborgen blijven in de buikholte.”

DE VERBORGEN MANNEN

Typisch ontdekken de meeste meisjes met het androgeenongevoeligheidssyndroom tegen de puberteit dat ze verschillen van andere meisjes. Ze menstrueren niet, en de meesten zullen nooit kunnen bevallen. Naast de ontdekking dat meer vrouwen XY-chromosomen hebben dan eerder werd aangenomen, waren de onderzoekers ook verbaasd over de variatie in het moment waarop deze meisjes en vrouwen ontdekken dat er iets anders is. De meisjes met het androgeenongevoeligheidssyndroom werden op een gemiddelde leeftijd van 7-8 jaar gediagnosticeerd, maar bij sommige 34-jarige vrouwen met het syndroom was dat nog niet het geval.

“Dat is verrassend, hoewel de meeste van deze vrouwen weten dat ze niet kunnen bevallen en dat ze iets anders geconfigureerd zijn dan andere vrouwen. Ze weten alleen niet waarom. Nog verrassender is echter het feit dat de gemiddelde leeftijd van meisjes bij wie gonadale dysgenese wordt vastgesteld, voorheen bekend als het Swyer-syndroom, 17 jaar is.”

De reden voor deze hoge leeftijd bij diagnose is vermoedelijk dat deze vrouwen eigenlijk geslachtsorganen ontwikkelen die bijna normaal zijn. Vrouwen met gonadale dysgenese hebben een mutatie in het SRY-gen van het Y-chromosoom dat codeert voor een eiwit dat bekend staat als de testiculaire bepalende factor die normaal resulteert in de ontwikkeling van de testikels in de eerste weken van de foetale ontwikkeling. Bij ontstentenis van dit eiwit ontwikkelen de testikels zich niet en ontwikkelen zich vrouwelijke geslachtsorganen die bijna normaal zijn.

“De vrouwen ontwikkelen geen secundaire vrouwelijke kenmerken zoals borsten, maar ze hebben een baarmoeder, zodat ze met de juiste hormoonbehandeling en implantatie van een bevruchte eicel daadwerkelijk zwanger kunnen worden en kunnen bevallen. Het grootste probleem is dat hun eierstokken niet ontwikkeld zijn, en als de eierstokken niet verwijderd worden, hebben ze een verhoogd risico op het ontwikkelen van eierstokkanker.”

DENMARK IS UNIQUE

Claus Højbjerg Gravholt’s groep richt zich intensief op de ziekten die het gevolg zijn van geslachtschromosoomafwijkingen. Deze zijn vooral van belang voor de mensen met de afwijkingen, maar zijn ook van belang in een bredere context voor het begrijpen van veel ziekteprocessen op genetisch, moleculair, klinisch en epidemiologisch niveau.

“Het idee is dat dit onderzoek ons kan helpen om belangrijke ziektegroepen te begrijpen, zoals diabetes type 2 en hartziekten, die vaker voorkomen bij mensen met afwijkingen aan het geslachtschromosoom. Aangezien deze mensen een hogere prevalentie van de resulterende ziekten hebben, is het opsporen van de patronen ook gemakkelijker. Uiteindelijk hopen we dat deze kennis ten goede komt aan deze vrouwen en andere mensen met diabetes of hartziekten.”

De Deense onderzoekers richten zich vooral op het helpen en behandelen van de vrouwen en mannen met geslachtschromosoomafwijkingen. Deze mensen worden meestal geconfronteerd met fysieke uitdagingen die verband houden met hun seksualiteit, hun onvermogen om te baren of de ziekten die het gevolg zijn van een gebrek aan geslachtshormonen. Het is heel schokkend voor mensen die jarenlang hebben geleefd in de overtuiging dat ze tot een bepaald geslacht behoorden, om plotseling te ontdekken dat ze eigenlijk van het andere geslacht zijn. Dit kan een opluchting zijn, maar ook een verlies. Voor de meeste mensen komt het als een schok die hun hele identiteit overhoop gooit. Het verwerken hiervan kan jaren duren,” concludeert Claus Højbjerg Gravholt.

“Incidentie, prevalentie, diagnostische vertraging en klinische presentatie van vrouwelijke 46,XY-stoornissen van geslachtsontwikkeling” is in september 2016 gepubliceerd in het Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

In 2013-2015 kende de Novo Nordisk Foundation een subsidie voor onderzoek naar geslachtschromosoom syndromen toe aan de Claus Højbjerg Gravholt groep aan de afdeling Klinische Geneeskunde van de Universiteit van Aarhus.