Pleiotropie
Pleiotropie
n., meervoud: pleiotropieën
Definitie: de toestand van het hebben van meervoudige effecten, zoals in pleiotropisch gen.
Inhoudsopgave
Definitie van pleiotropie
Wanneer één enkel gen meerdere eigenschappen van levende organismen gaat beïnvloeden, staat dit verschijnsel bekend als pleiotropie. Een mutatie in een gen kan leiden tot pleiotropie. Een voorbeeld van pleiotropie is het syndroom van Marfan, een menselijke genetische aandoening die het bindweefsel aantast. Deze ziekte tast gewoonlijk de ogen, het hart, de bloedvaten en het skelet aan. Het Marfan-syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in een menselijk gen, waardoor pleiotropie optreedt.
trepein, dat “beïnvloeden” betekent.
Is Cystic Fibrosis een voorbeeld van pleiotropie?
Cystic Fibrosis is een genetische aandoening en is een van de veel voorkomende voorbeelden van pleiotropie. Bij deze aandoening zijn de longinfecties hardnekkig. Deze ziekte kan ook het spijsverteringsstelsel en andere organen in het lichaam aantasten. Mutatie in “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-gen” stopt de goede functie van dit gen, wat leidt tot cystic fibrosis.
Is albinisme een pleiotroop?
Ja, albinisme is ook te wijten aan een pleiotroop gen, veroorzaakt door een mutatie van het tyrosinase (TYR) gen. De mutatie verandert de productie van melanine in het lichaam van het getroffen individu.
Gen die het gedrag en de functionaliteit controleren van meerdere genen die geen verwante kenmerken hebben, worden pleiotrope genen genoemd. Soms is waargenomen dat deze eigenschappen in de natuur sterk op elkaar lijken, terwijl ze in veel gevallen zeer niet-identiek zijn met andere. De problemen die het gevolg zijn van pleiotrope genen worden soms pleiotrope eigenschappen genoemd. (Zie figuur 1)
Hoe beïnvloedt een gen de eigenschappen van een mens?
De eigenschappen die lichamelijk tot uitdrukking komen, zoals lichaamsvorm, lengte, kleur en lichaamsbouw, staan bekend als het fenotype. Een eigenschap van één gen kan worden gedefinieerd als een eigenschap die door één bepaald gen wordt beheerst of gecontroleerd. Het kan moeilijk zijn het bestaan van pleiotrope eigenschappen te ontdekken, tenzij het mutatieproces in het gen optreedt.
De relatieve veranderingen die in de sequenties van het DNA optreden, worden mutaties genoemd. Het meest voorkomende type genmutatie is de puntmutatie die verder wordt ingedeeld in stille mutaties, nonsense mutaties, en missense mutaties. (Leer meer over genmutaties: free Tutorial on Genetic Mutations)
Verschillende literatuur heeft aangetoond dat de twee allelen, die de variantvorm van een gen vormen, gewoonlijk de aard van de eigenschappen bepalen. De productie van eiwitten die het proces van de ontwikkeling van de fenotypische eigenschap afleiden, wordt bepaald door de combinaties van het specifieke allel, terwijl de DNA-sequentie van het gen wordt gewijzigd door de mutatie die in het gen optreedt. Het niet-functioneren van de eiwitten is dus het resultaat van de veranderingen in de sequenties van de gensegmenten. Vandaar dat in het proces van pleiotropie alle beschikbare eigenschappen die met een enkele eigenschap geassocieerd zijn, zullen worden veranderd door de progressies in de mutatie.
Pleiotropie in de genetica
Het idee van pleiotropie in de biologie werd gegeven door een beroemde geneticus, Gregor Mendel, die in de geschiedenis bekend is geworden door zijn opmerkelijke prestaties bij erwtenplanten. Hij voerde een reeks experimenten uit met paarsbloeiende planten en witbloeiende planten. Hij merkte op dat de gekleurde bloemen en gekleurde bladoksels altijd te zien zijn bij de planten met gekleurde zaadhulzen. De delen van de planten die met de stengels verbonden zijn, worden een as genoemd.
Hij zag dat met name bij de erwtenplanten, die het middelpunt van het onderzoek vormden, altijd de witte bloemen te zien waren, ook al waren de zaadvliezen kleurloos van aard en hadden ze geen pigmentatie in hun as. Dus, na het samenvatten van zijn onderzoek, werd geconcludeerd dat de kleur van de oksel van de plant en de zaadmantel de belangrijke factoren zijn die gaan om de kleur te beslissen of de plant de witte bloemen of de paarse gaat vertonen. Vandaag zijn deze waarnemingen dus beschouwd als het resultaat van pleiotropie, waarbij één enkel gen bijdraagt tot meerdere fenotypische eigenschappen.
Pleiotropie kan vaak ontstaan door zeer overlappende maar verschillende mechanismen zoals ontwikkelingspleiotropie, gen-pleiotropie, en selectieve pleiotropie.
Bij gen-pleiotropie wordt de nadruk gelegd op de functionaliteit van het specifieke gen en deze vorm van pleiotropie wordt ook wel moleculaire gen-pleiotropie genoemd. Het aantal eigenschappen en de biochemische factoren die door het gen worden beïnvloed, bepalen gewoonlijk de functies van een bepaalde eigenschap. Het aantal enzymreacties dat door de eiwitproducten van het gen wordt gekatalyseerd, wordt tot de biochemische factoren gerekend.
Bij de ontwikkeling van pleiotropie ligt de nadruk op mutaties en hun relatieve invloed op de vele eigenschappen. Men ziet dat de mutaties in een enkel gen gewoonlijk een breder effect hebben bij het veranderen van verschillende andere mogelijke eigenschappen. Bovendien worden de ziekten die gepaard gaan met mutatie-pleiotropie, gecategoriseerd door tekortkomingen in de vele organen die de goede werking van de vele lichaamssystemen beïnvloeden.
Het laatste mechanisme dat resulteert in de pleiotropie wordt selectieve pleiotropie genoemd, waarbij de nadruk ligt op het effect van genmutaties op het aantal afzonderlijke fitness-componenten. Het proces waarbij een bepaald organisme zijn genen via geslachtelijke voortplanting van zijn generatie op de volgende generatie overdraagt, wordt gewoonlijk bepaald door het fitnessniveau van die genen. De selectieve pleiotropie houdt zich vaak bezig met de gevolgen van de selectie op eigenschappen op natuurlijke wijze.
Polygene versus pleiotropie
Het is een veel voorkomende waarneming dat veel mensen de betekenis van de polygene overerving verwarren met die van de pleiotropie. De belangrijkste reden waarom ze van elkaar verschillen is dat wanneer een enkel gen meerdere kenmerken beïnvloedt, dit pleiotropie wordt genoemd, terwijl wanneer een enkele eigenschap door meerdere genen wordt gecontroleerd, dit onder de definitie van polygene overerving valt, zoals huidpigmentatie.
Pleiotropie vs epistasis
Een ander belangrijk ding is het begrip en de betekenis van epistasis en zijn verhouding tot pleiotropie te begrijpen. De interactie van meerdere genen bij het bepalen van de fenotypische uitkomsten staat bekend als epistase. (Ref. 1)
De studie van het pleiotrope gen is van groot belang in de biologie, omdat het helpt te begrijpen hoe bepaalde genen vaak een rol spelen bij sommige genetische afwijkingen.
Er zijn veel voorbeelden van pleiotropie die gemakkelijk in de natuur kunnen worden gevonden. Fruitvliegen en het rudimentaire gen, kippen en hun krieleigenschappen, het pigmentatieproces en doofheid bij katten, de pleiotropie van sikkelcelziekten bij de mens, en fenylketonurie (ook wel geschreven als PKU), zijn enkele van de veel voorkomende voorbeelden van pleiotrope aandoeningen. Ze worden hieronder uitgewerkt.
Voorbeelden van pleiotropie
De voorbeelden van pleiotropie die in diverse literatuurstudies worden gevonden, zijn het gevolg van de invloed van zowel directe als indirecte pleiotropie. Men kan bijvoorbeeld het voorbeeld nemen van een blinde muis die wordt geboren als gevolg van veranderingen in een enkel gen en in de genoemde voorbeelden is de kans zeer groot dat de blind geboren muis zeer slecht zal zijn in het visueel leren van taken, hetgeen bevestigt dat een enkel gen bij meerdere pathways betrokken is. Er zijn dus veel van dergelijke voorbeelden van zowel directe als indirecte pleiotropie, waarvan sommige hieronder worden uitgewerkt.
Het vestigiale gen en de fruitvliegen
De vestigiale genen spelen een zeer belangrijke rol in de ontwikkeling van de vleugel van de Drosophila, die een fruitvlieg is. Zij ontwikkelen korte vleugels en zijn niet in staat op de juiste manier te vliegen als deze vliegen homozygoot zijn voor de recessieve vorm van het vestigiale gen (VG). Het vestigiale gen is dus pleiotroop en leidt tot het uitblijven van de ontwikkeling van de vleugels bij de fruitvlieg drosophila. Bovendien zijn het verminderde aantal eitjes in de eierstokken van de vliegen, de verandering in de plaats van de borstelharen op het scutellum van de vliegen, en de verminderde tijdspanne van de levenscyclus van de vliegen enkele andere indirecte gevolgen van de pleiotropie bij de fruitvliegen. De uitwerking van de pleiotropie is te zien in Fig 2. Te zien is dat de vleugels bij de eerste bij niet volledig ontwikkeld zijn in vergelijking met de tweede bij die wel volledig ontwikkelde vleugels heeft. (Ref. 2)
Doofheid en pigmentatie bij katten
Verschijnt is dat ongeveer veertig procent van de katten met een witte vacht en blauwe ogen doof blijkt te zijn (figuur 3). Hoewel dit een fascinerend gegeven is, hebben we waarschijnlijk in ons hele leven nog geen aandacht aan deze katten besteed. In het beginstadium van het onderzoek werd vastgesteld dat de witte katten met een blauw oog en een geel oog blind waren aan één oog en dat was meestal het blauwe oog, maar later werd vastgesteld dat dit fenomeen van blindheid niet altijd geldt voor alle rassen van de katten. Bij de mens is een soortgelijke aandoening het syndroom van Waardenburg.
Bij katten gaat het bij deze aandoening om pleiotrope genen die niet alleen doofheid veroorzaken, maar ook de pigmentatie aantasten. De onderzoekers probeerden te begrijpen hoe het gehoorvermogen en het pigmentatieproces met elkaar samenhangen. De experimenten werden uitgevoerd op muizen en zij ontdekten dat pigmentatie een zeer belangrijke rol speelt bij het in stand houden van de vloeistofstroom in de gehoorgangen. Bij de muizen met een gebrek aan pigmentatie is er ook een gebrek aan doorstroming van de vloeistoffen in de gehoorgangen, wat leidt tot het barsten ervan, en uiteindelijk tot doofheid. (Ref 3)
Frizzle Traits in Chickens
Er zijn verschillende genen die door de kippen worden vertoond als gevolg van pleiotrope genen. Walter Landauer en Elizabeth Upham stelden in 1963 vast dat kippen met dominante kroesgenen meestal veren produceren die over hun hele lichaam krullen in plaats van plat tegen hun huid te liggen. Dit effect werd in verband gebracht met de fenotypische effecten van de genen. Bovendien werd gezien dat deze frizzle-eigenschappen vele veranderingen in de kippen veroorzaakten, waaronder de abnormale lichaamstemperatuur, de hoge bloeddoorstroming, de hoge stofwisselingssnelheid, en de verhoogde capaciteit in de spijsvertering de opvallendste zijn. Bovendien legden de kippen met de pleiotrope kenmerken minder eieren dan de normale wilde eieren, wat hun voortplantingssnelheid beïnvloedde. Het bestaan van de pleiotrope eigenschappen in de kip is te zien in de video hieronder.
Marfan-syndroom
De erfelijke aandoening die leidt tot connectiviteitsproblemen in de weefsels wordt het Marfan-syndroom genoemd. Dit type syndroom treft vooral de ogen, het hart, het skelet en de bloedvaten. De mensen die aan dit syndroom lijden, hebben meestal een lang, hoog, dun lichaam met lange benen, armen, vingers en tenen. Het Marfan syndroom kan milde of ernstige schade veroorzaken. De symptomen van het syndroom kunnen van familie tot familie verschillen en het hangt ook af van de leeftijd waarbij sommigen zeer geringe symptomen ondervinden en velen met levensbedreigende complicaties worden geconfronteerd. Aorta-aneurysma, aortadissectie en klepmisvormingen zijn de gevolgen van cardiovasculaire complicaties. Aan de andere kant zijn oogcomplicaties, lensdislocaties, netvliesproblemen en glaucoom op jonge leeftijd, ook bekend als cataract, zeer belangrijk. (Ref. 4)
Sikkelcelziekte
Het meest voorkomende voorbeeld van pleiotropie bij de mens is de sikkelcelziekte, die optreedt als gevolg van de stoornis onregelmatig gevormde rode bloedcellen, terwijl de normale rode bloedcellen een biconcave, schijfvormige vorm hebben, en er grote hoeveelheden hemoglobine worden aangetroffen.
Hoe is sikkelcelanemie een voorbeeld van pleiotropie?
De primaire verantwoordelijkheid van de rode bloedcellen in het bloed is het binden van de weefsels en het transporteren van zuurstof naar alle beschikbare cellen. De mutaties in het beta-globine gen leiden in het algemeen tot de vorming van sikkelcellen. De bloedcellen zijn dan onregelmatig van vorm, klonteren samen, vormen een blok in de aderen en blokkeren uiteindelijk de bloedstroom in de aderen. Deze blokkade leidt tot veel gezondheidsproblemen en veroorzaakt schade aan veel vitale menselijke organen zoals het hart, de hersenen en de longen. De vergelijking tussen de normale rode bloedcel en de sikkelcel is weergegeven in figuur 5. (Ref. 5)
Fenylketonurie of PKU
Een ander veel voorkomend voorbeeld van pleiotropie is Fenylketonurie of PKU, dat een mentale achterstand, vermindering van het haar en verandering van de huidskleur of pigmentatie veroorzaakt. Deze ziekten komen meestal voor bij een groot aantal mutaties in een enkel gen op een chromosoom. Deze genen zijn verantwoordelijk voor de productie van enzymen die bekend staan als fenylalaninehydroxylase. Deze enzymen breken over het algemeen de aminozuren fenylalanine af die we krijgen door de vertering van de eiwitten. Als door pleiotropie het niveau van aminozuren toeneemt, leidt dit tot beschadiging van het zenuwstelsel.
Intellectuele handicaps, hartproblemen, ontwikkelingsachterstand en toevallen zijn enkele van de andere aandoeningen die door fenylketonurie worden veroorzaakt. De meest voorkomende PKU wordt klassieke PKU genoemd, die meestal pasgeborenen treft. De frequentie van deze ziekten varieert van plaats tot plaats. Specifiek in de Verenigde Staten lijdt één op de tienduizend geboorten aan deze ziekte. Het goede is echter dat de artsen PKU bij baby’s kunnen opsporen via de vroege symptomen, waardoor de arts al in een vroeg stadium met de behandeling kan beginnen en de kinderen van de ernstige gevolgen van deze ziekte kan redden.
Antagonistische pleiotropie
Een theorie die is voorgesteld om de senescentie of biologische veroudering te verklaren die kan worden toegeschreven aan de natuurlijke selectie van bepaalde pleiotrope allelen, wordt antagonistische pleiotropie genoemd. Een allel dat een negatieve invloed op het organisme kan hebben, kan in de natuurlijke selectie worden bevoordeeld als het allel ook voordelige factoren in antagonistische pleiotropie voortbrengt. Bovendien worden allelen die op jonge leeftijd de reproductieve fitheid verhogen, maar op latere leeftijd de biologische veroudering bevorderen, normaal gesproken in de natuurlijke selectie geselecteerd.
Het meest voorkomende voorbeeld van antagonistische pleiotropie zijn de sikkelcellen, waarbij de Hb-S allelmutatie van het hemoglobinegen verschillende voor- en nadelen voor hun overleving oplevert. De homozygoot voor het Hb-S allel die een paar Hb-S allelen van het hemoglobine gen bezit, heeft een relatief kortere levensduur als gevolg van de negatieve effecten van de sikkelcellen eigenschappen, terwijl de heterozygoot die gewoonlijk één normaal allel en één Hb-S allel bezit, sterk resistent is tegen malaria en niet dezelfde mate van negatieve symptomen ondervindt. Bovendien kan worden geconcludeerd dat de frequentie van het Hb-S-allel hoger is op de geografische plaatsen waar de overdracht van malaria hoger is.
De allelen die de dood veroorzaken van de persoon die ze draagt, worden letale allelen genoemd. In het algemeen zijn ze het resultaat van mutaties in genen die uiterst belangrijk zijn voor de ontwikkeling en de groei van de individuen. Een allel kan dominant, recessief of codominant zijn. Een codominant allel is bijvoorbeeld een persoon met een AB-bloedgroep, waarbij de persoon beide allelen heeft, d.w.z. allel A en allel B.
Samenvatting
Uit bovenstaande bespreking kan worden samengevat dat de eigenschap die laat zien dat meerdere genen veel fenotypische effecten hebben, pleiotropie wordt genoemd. Pleiotropie kan vaak ontstaan door enkele zeer overlappende maar verschillende mechanismen zoals ontwikkelingspleiotropie, gen-pleiotropie, en selectieve pleiotropie. Bij gen-pleiotropie ligt de nadruk op de functionaliteit van het betrokken gen, terwijl bij ontwikkelings- en selectieve pleiotropie de nadruk ligt op de mutaties en hun relatieve invloed op de vele kenmerken, respectievelijk op het effect van genmutaties op het aantal afzonderlijke fitnesscomponenten. De studie van het pleiotrope gen is van groot belang in de biologie, omdat het helpt bij het begrijpen hoe bepaalde genen vaak worden gezien als betrokken bij sommige genetische ziekten, aangezien er veel genetische ziekten zijn die in de literatuur worden genoemd die worden veroorzaakt door pleiotropie. Doofheid en pigmentatie bij katten, het bestaan van frizzle traits bij katten, Marfan syndroom bij mensen, sikkelcelziekten, Fenylketonurie of PKU, albinisme, Austin, en schizofrenie zijn enkele van de vele voorbeelden van pleiotropie.
1. “Pleiotropie en dodelijke allelen”. (2018). Khanacademy.org.
2. Muskopf, S. (2020). “Genetica – Lop Ears”. Biologycorner.com, 2020.
3. Rajaratnam, R., Sunquist, M., Rajaratnam, L. and Ambu, L. (2007). “Diet and habitat selection of the leopard cat (Prionailurus bengalensis borneoensis) in an agricultural landscape in Sabah, Malaysian Borneo”. 23,2: 209-217, 2007.
4. Ramirez, F. en De Backer, J. ( 2019). “Marfan Syndroom”. Humane Pathobiochemie: Springer. pp. 241-254.
5. Bailey, R. (2019). “Wat is Pleiotropie? Definitie en voorbeelden”. Thoughtco.com