PMC

DISCUSSIE

Patiënten met 22q11.2 deletie syndromen, zoals de velocardiofaciale, Shprintzen en DiGeorge syndromen kunnen verschillende klinische afwijkingen hebben en verschillende graden van orgaan betrokkenheid.12 De syndromen kregen de naam van de auteur die ze voor het eerst afzonderlijk beschreef. Later, met de vooruitgang van de diagnostische methoden op het gebied van de genetica, werd ontdekt dat het 22q11.2 chromosoom in al deze syndromen was verwijderd. Ze worden nu gegroepeerd als “de 22q11.2 deletie syndromen” vanwege de moeilijkheden bij het kiezen van een enkele term.13

De 22q11.2 deletie is de meest voorkomende menselijke chromosoom deletie, en de incidentie is ongeveer 1:3000 levendgeborenen.13 In deze studie, gehouden in een academisch ziekenhuis en referentiecentrum voor primaire immunodeficiëntie, was het aantal patiënten dat beschikbaar was voor inclusie in de studie klein, wat bevestigde hoe moeilijk het voor artsen is om de diagnose te stellen en de fenotypes te bepalen.

De verdeling van de leeftijd van de patiënten in deze serie bevestigt de moeilijkheid van het stellen van de diagnose DGS: slechts 28,5% van de patiënten was jonger dan 4 jaar, en de meesten waren ouder.

Huidig zijn er 180 klinische tekenen en symptomen beschreven, zoals lichamelijke en gedragsafwijkingen, maar typische bevindingen worden niet in alle gevallen gevonden.14 Het gezichtsfenotype, hoewel gemakkelijk te herkennen, kan bij sommige patiënten subtiel zijn, en de groei van het gezicht en de daaruit voortvloeiende accentuering van de afwijkingen worden opvallender naarmate ze ouder worden. DGS diagnoses zijn gebaseerd op een set van klinische bevindingen of 22q11.2 deletie, maar 22q11.2 deletie wordt alleen onderzocht als er tekenen zijn die suggereren dat de patiënt het syndroom zou kunnen hebben.

Tijdens de selectie van patiënten in deze studie, werd de 22q11.2 deletie gedetecteerd in alle behalve 1 proefpersoon. Deze patiënt, zonder hartziekte, had een ernstig gespleten gehemelte waarvoor verschillende correctieve operaties nodig waren, een klein aantal lymfocyten, en een geschiedenis van neonatale hypocalciëmie.

De diagnose wordt moeilijker wanneer een patiënt met klassieke kenmerken van velocardiofaciaal syndroom of DGS geen bewijs heeft van een deletie door FISH. Een puntmutatie, die bij enkele patiënten is beschreven, zou aanwezig kunnen zijn in T-box 1 (TBX1).15 Deze mutatie, een deletie die te klein is om met standaard FISH te worden gedetecteerd, of een niet-chromosoom 22 oorzaak kan ook geassocieerd zijn met dezelfde klinische verschijnselen als bij het chromosoom 22q11.2 deletiesyndroom.

Recentelijk werd MLPA-HD (multiplex ligation dependent probe amplification with high-density) gemeld16 als een techniek die veranderingen in het aantal kopieën detecteert op 37 loci van het velocardiofaciale syndroom, het kattenoogsyndroom, en meer distale regio’s in 22q11 die zijn gedeletet. Met deze methodologie zijn nieuwe en afwijkende chromosoom 22-afwijkingen gedetecteerd, naast de veel voorkomende recurrente deleties die geassocieerd worden met het DiGeorge-syndroom en het velocardiofaciale syndroom. Sommige auteurs beschreven patiënten met relevante fenotypische kenmerken bij wie het karyotype en FISH normaal waren. Alleen MLPA met hoge dichtheid analyse kan ongewone deleties detecteren en de klinische diagnose van 22q11 deletie vaststellen.16,17

De International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee7 heeft criteria voorgesteld om te helpen bij het vaststellen van de diagnose van DGS. Deze criteria hebben voornamelijk betrekking op immuunstoornissen en omvatten het aantal circulerende T-cellen en de meest voorkomende klinische kenmerken, zoals hypoparathyreoïdie, conotruncale malformatie, gezichtsafwijkingen, en chromosomen 22q11.2 of 10p deletie.

Oskarsdottir et al.18 voerden een retrospectieve studie uit met 100 patiënten die DGS hadden en rapporteerden de klinische bevindingen van patiënten bij wie de diagnose voor en na de leeftijd van 2 jaar werd gesteld. De frequentie van vertraagde diagnoses, ook gerapporteerd in hun studie, volgens leeftijdsgroepen was: 26% in de neonatale periode; 17% tussen 2-5 jaar; 41% tussen 6-12 jaar; en 16% in de adolescentie, d.w.z., tussen 13-16 jaar. De gemiddelde leeftijd bij diagnose was 6,7 jaar. Hartziekte was de bevinding die het vaakst leidde tot de diagnose van DGS op elke leeftijd, wat vergelijkbaar was met onze bevindingen. Bij kinderen die voor de leeftijd van 2 jaar werden gediagnosticeerd, waren recurrente infecties en thymische hypoplasie de meest frequente bevindingen, gevolgd door hypocalcemie. In de groep die later werd gediagnosticeerd, waren recidiverende infecties, afwijkingen aan het zachte gehemelte, en vertraagde taalverwerving de belangrijkste tekenen en symptomen. Gezichtsafwijkingen kwamen het minst voor in de twee groepen, wat de observatie bevestigt dat deze veranderingen over een periode van jaren tot stand komen.18

Vergelijking van onze resultaten met bevindingen gerapporteerd door Oskarsdottir18 liet zien dat slechts 28% van de patiënten voor de leeftijd van vier jaar werd gediagnosticeerd, en dat hartafwijkingen de meest voorkomende bevindingen waren, hoewel hartafwijkingen niet de reden waren voor doorverwijzing naar onze instelling. Jiang et al. suggereerden dat zelfs geïsoleerde aangeboren hartafwijkingen een sterke associatie met DGS hebben, en dat 22q11.2 deletie in zulke gevallen onderzocht zou moeten worden.5

De frequentie van hartafwijkingen bij patiënten met DGS varieert van 49% tot 83%. Conotruncale defecten zijn de meest voorkomende hartafwijkingen, wat suggereert dat patiënten de tetralogie van Fallot kunnen hebben. Bij de hier beschreven Braziliaanse patiënten werd de tetralogie van Fallot gevonden bij 50% van de patiënten, in overeenstemming met gegevens in de literatuur.19,20 De 22q11.2 deletie moet worden onderzocht bij alle patiënten met hartafwijkingen, zoals tetralogie van Fallot, verstoorde aortaboog, septale defecten, en truncus arteriosus. Dit is een van de redenen waarom centra voor kindercardiologie, waar de vroegste diagnoses worden gesteld, vaak case series rapporteren.21,22 Deze praktijk schijnt in ons land nog niet gebruikelijk te zijn; het aantal patiënten dat hartchirurgie ondergaat om conotruncale defecten te corrigeren is aanzienlijk, het aantal verwijzingen naar onze dienst is gering, en verslagen van patiënten met DGS zijn nog schaars.

Onze patiënten waren ouder, en afwijkingen aan mond, ogen en tanden, alsmede de waarneming van een verminderde spraakontwikkeling en gedrag, worden gemakkelijker opgemerkt, zoals door Butts wordt vermeld.23 Bij schoolkinderen zijn een korte gestalte, lange vingers, een lang gezicht, en een cilindrisch gevormde neus voldoende om de hypothese van DGS op te roepen.

Gedragsstoornissen, neurologische en psychiatrische stoornissen komen frequent voor bij dit syndroom. Twee van de hier beschreven patiënten hadden symptomen van depressie en hadden medicatie nodig. Beide patiënten ondergingen psychotherapie; ondanks de behandeling hebben zij nog steeds geen goede schoolprestaties, en hun gezinsrelaties zijn gebrekkig. Volgens sommige auteurs moeten deze patiënten lange tijd gevolgd worden, omdat depressie en angst vooraf kunnen gaan aan het ontstaan van psychosen.24

Toen DGS voor het eerst werd beschreven, werd het gekenmerkt door ernstige immunodeficiëntie bij de geboorte. Andere klinische kenmerken kregen niet veel aandacht. Het vroege begin van terugkerende infecties als gevolg van ernstige immunodeficiëntie is niet langer het belangrijkste klinische kenmerk van DGS, omdat alleen patiënten met volledige DGS een verhoogde gevoeligheid voor infecties hebben. Het aantal lymfocyten kan normaal zijn, en immuunstoornissen kunnen pas op volwassen leeftijd optreden. Momenteel zijn ook andere klinische tekenen en symptomen van belang, zoals neonatale hypocalciëmie, hypothyreoïdie en conotruncale afwijkingen, zelfs in afwezigheid van gezichtsafwijkingen of recidiverende infecties.

Infecties met DGS kunnen borstvoedingsmoeilijkheden hebben als gevolg van verschillende factoren, zoals hypotonie, cardiale problemen en luchtwegobstructie secundair aan kaakmisvormingen. Veel gevallen worden niet ontdekt bij de geboorte of in de kindertijd omdat DGS een progressieve ziekte is en klinische verschijnselen pas op latere leeftijd kunnen optreden. Ten minste 30% van de patiënten heeft geen hartafwijkingen, en veel hartafwijkingen, zoals een rechter aorta, zijn “stille” afwijkingen en hebben geen duidelijke klinische tekenen of symptomen. Daarom wordt de diagnose alleen gesteld als een specifiek genetisch onderzoek wordt uitgevoerd.14