PMC

DISCUSSIE

Accutane®, bekend onder de generische naam “isotretinoïne”, is een oraal geneesmiddel op recept dat voor het eerst in 1982 door de Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd voor de behandeling van ernstige, recalcitrante nodulaire acne. De bezorgdheid over teratogeniteit bij de mens bleek gegrond, want al snel werd aangetoond dat ongeveer 25 tot 30 procent van de blootgestelde foetussen geboorteafwijkingen vertoonde – de zogenaamde accutane embryopathie, bestaande uit craniofaciale, hart- en centrale zenuwstelselafwijkingen.1 Misvormingen die vaak worden waargenomen zijn onder meer microtie/anotie, micrognathie, gespleten gehemelte, afwijkingen van de gehoorgangen, gezichtsdysmorfie, hart- en aortaboogdefecten, thymische hypoplasie, microcefalie, hydrocefalie, afwijkingen van het netvlies of de oogzenuw, en functionele stoornissen. Deze kwestie is in 1988 door een adviescomité van de Amerikaanse FDA aan de orde gesteld en onderzocht. Naar aanleiding van de richtlijnen van de FDA begon de fabrikant in hetzelfde jaar met een zwangerschapspreventieprogramma (PPP) en ontwikkelde in 2002 een nieuw risicobeheerprogramma, het System to Manage Accutane-Related Teratogenicity (SMART).2,3 Hoewel de teratogeniciteit van dit geneesmiddel bekend is en er risicobeheerprogramma’s waren geïmplementeerd, zijn er nog steeds foetale blootstellingen te voorkomen geweest, grotendeels als gevolg van het ontbreken van voldoende controles binnen de programma’s zelf.4 De fabrikanten van isotretinoïne hebben in maart 2006 een nieuw risicobeheersingsprogramma, iPLEDGE, geïmplementeerd.5 iPLEDGE is een uitgebreid distributiesysteem met verplichte registratie van patiënten, zorgverleners, apothekers en groothandelaren. Het maakt real-time koppeling van zwangerschapstestresultaten mogelijk voor verificatie voorafgaand aan de verstrekking van isotretinoïne.

Er zijn talrijke reviews geweest over door retinoïden veroorzaakte misvorming van het oor. In in vivo en in vitro studies interfereert isotretinoïne direct met de ontwikkeling van craniale neurale crest cellen.6 Eerdere blootstelling in utero veroorzaakt microtia, auriculaire duplicatie, anotie, temporale botafwijkingen en ossiculaire misvorming. Een blootstelling in een later ontwikkelingsstadium resulteert echter in gezichtsmarkeringen met minder ernstig aangetaste oren.

De prevelantie van microtia is gerapporteerd variërend van 0,83 tot 17,4/10.000. Microtie is in verband gebracht met talrijke risicofactoren zoals prenatale blootstelling aan geneesmiddelen, leeftijd van de vader, leeftijd van de moeder, hoge pariteit, eerste pariteit, diabetes bij de moeder, mannelijk geslacht, stedelijk gebied, hoogte, en laag geboortegewicht.7 In ons geval werd geen typische blootstelling aan geneesmiddelen behalve isotretinoïne gevonden, en er werd geen specifieke voorgeschiedenis aan het licht gebracht.

Ondanks prominente waarschuwingen blijven de meldingen van zwangerschappen bij blootgestelde vrouwen zich opstapelen, en er zijn misvormde baby’s gerapporteerd. De Slone Survey was een onafhankelijk vervolgonderzoek bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die tussen januari 1989 en juni 2000 isotretinoïne voorgeschreven kregen, waarbij 1.019 blootgestelde zwangerschappen werden geïdentificeerd.3 Hiervan werden 117 levendgeborenen geregistreerd en 887 zwangerschapsafbrekingen, waaronder 681 electieve zwangerschapsafbrekingen, 177 spontane abortussen en 29 ectopische zwangerschappen. Van de 63 levendgeborenen waarvan de gegevens werden onderzocht, vertoonde 13% ernstige misvormingen en 30% enige mate van misvorming.

Malvormingen kunnen zich zelfs voordoen bij kortdurend gebruik. Daarom wordt geen enkele systemische dosis isotretinoïne veilig geacht tijdens de zwangerschap.7 Hersh et al.8 meldden dat 10% van de onderzochte registers van levendgeborenen misvormingen vertoonden van zwangerschappen die binnen 30 dagen na het staken van isotretinoïne optraden. Vrouwen die een cyclus na het staken van isotretinoïne zwanger worden, wordt echter geadviseerd dat hun teratogene risico niet hoger is dan baseline.9

De eliminatiehalfwaardetijd van isotretinoïne is gerapporteerd als 10-20 uur, en zijn metabolieten, 4-oxo-isotretinoïne, 17 tot 50 uur. De farmacokinetiek van isotretinoïne (0,47 tot 1,7 mg/kg/dag) werd bestudeerd bij een klein aantal vrouwen in de vruchtbare leeftijd, en de resultaten suggereerden dat de halfwaardetijd variabeler en/of langer zou kunnen zijn dan eerder gerapporteerd, waardoor de tijdsduur voor een veilige conceptie na het staken van het geneesmiddel zou kunnen worden beïnvloed.10 Bij één patiënt die een abnormaal lange eliminatiehalfwaardetijd van het geneesmiddel vertoonde, bedroegen de t1/2-waarden voor isotretinoïne en zijn 4-oxo-metaboliet respectievelijk 12,9 uur en 60,75 uur. De huidige resultaten bevestigden een verlengde t1/2 bij een patiënt, die te wijten zou kunnen zijn aan leverrecirculatie. Zelfs in het slechtste geval (t1/2 van ongeveer een week), zouden vijf keer t1/2 s, die nodig zijn om de niveaus terug te laten keren naar de uitgangswaarde, een periode van 35 dagen zijn voor een veilige conceptie.10 Volgens het iPLEGE-programma wordt de patiënt geadviseerd een negatieve zwangerschapstest te laten uitvoeren vóór het gebruik van isotretinoïne, elke maand tijdens de behandeling, aan het einde van de behandeling en 1 maand na het stoppen van de behandeling.

Hierbij vonden we een geval van misvorming van het oor dat optrad na 1 maand van het staken van de behandeling met isotretinoïne. Wij stellen daarom voor een nieuwe richtlijn op te stellen waarin een langere stopperiode van isotretinoïne vóór de conceptie wordt aanbevolen en verdere studies naar de farmacokinetiek van isotreinoïne nodig zijn.