Richtlijnen voor de behandeling van febriele neutropenie voor de klinische praktijk
Neutropenie kan gepaard gaan met koorts ten gevolge van een onderliggende infectie. Koorts kan de enige indicator zijn van een onderliggende infectie bij patiënten met door chemotherapie veroorzaakte neutropenie; andere tekenen en symptomen van ontsteking kunnen afwezig zijn.4 Patiënten met neutropenie moeten daarom onmiddellijk na het optreden van koorts worden beoordeeld op het risico van een ernstige infectie. FN wordt gedefinieerd als een orale temperatuur hoger dan 101ºF bij een enkele meting of een orale temperatuur van ten minste 100,4ºF gedurende een periode van 1 uur of gerapporteerd door 2 opeenvolgende metingen in een periode van 2 uur.1,4
Initiële lichamelijke beoordelingen
Patiënten die zich presenteren met FN ondergaan een eerste lichamelijke beoordeling voor mogelijke infectie. Het risico van de patiënt op het ontwikkelen van een infectiegerelateerde complicatie moet worden bepaald, zodat vroegtijdig met de juiste behandeling kan worden begonnen. Omdat patiënten met FN minimale of geen symptomen van bacteriële infecties kunnen hebben, vereist detectie nauwkeurig onderzoek van de meest voorkomende geïnfecteerde plaatsen. Patiënten met FN worden in eerste instantie onderzocht op infectie op plaatsen van eerdere ingrepen of katheters, alsmede op of in de huid, het spijsverteringskanaal, de orofarynx, het maagdarmkanaal, de longen, het urogenitale gebied en de luchtwegen. Röntgenfoto’s van de borstkas kunnen geïndiceerd zijn bij tekenen en symptomen van infectie van de luchtwegen; dit is om een longontsteking uit te sluiten, die snel kan verlopen bij patiënten met FN.4,5 ”
De gedetailleerde medische voorgeschiedenis van de patiënt moet worden geëvalueerd, inclusief nieuwe plaatsspecifieke symptomen, recente antibioticabehandeling, chirurgische voorgeschiedenis, en onderliggende comorbide aandoeningen. Bovendien moet de voorgeschiedenis van de patiënt worden geanalyseerd op positieve microbiologische gegevens uit het verleden, met name de aanwezigheid van antibioticaresistente organismen of bacteriëmie. Er moeten kweken worden afgenomen van vermoedelijke infectieplaatsen voor geschikte microbiologische tests voorafgaand aan empirische antimicrobiële therapie. Urineonderzoek en sputum- en ontlastingkweken kunnen nodig zijn bij patiënten met verdenking van infectie op de geassocieerde plaatsen.4,5
Laboratoriumonderzoek, waaronder volledige bloedceltellingen met differentiële leukocyten- en trombocytengetellingen, is nodig om ANC en de ernst van neutropenie te bepalen. Ten minste 2 sets bloedkweken worden aanbevolen, 1 uit een centrale veneuze katheter en 1 uit een perifere veneuze ader. Als er echter geen centrale veneuze katheter beschikbaar is, kunnen 2 sets bloedkweken worden afgenomen uit afzonderlijke venapunctie voor de detectie van bloedbaanpathogenen. De nier- en leverfunctie worden routinematig onderzocht tijdens de eerste beoordeling op serumcreatininespiegels, bloedureumstikstof, elektrolyten, levertransaminase-enzymen en totaal bilirubine om ondersteunende zorg en de juiste behandeling te plannen.4,5
Risicostratificatie voor patiënten met FN
Patiënten die zich presenteren met FN ondergaan een eerste risicobeoordeling voor ernstige complicaties van de infectie, waaronder sterfte, om de juiste behandeling te bepalen. De Infectious Diseases Society of America (IDSA), het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en de European Society of Medical Oncology (ESMO) geven een overzicht van de risicostratificatie voor patiënten met FN. Afhankelijk van het vastgestelde risiconiveau kan de behandeling van patiënten variëren wat betreft de toediening van de behandeling (oraal of intraveneus), de duur van de therapie, en de behandelingssetting (poliklinisch of ziekenhuis).4
Patiënten worden ingedeeld in risicocategorieën op basis van klinische criteria, waaronder de duur van de neutropenie, de ANC-meting, de aanwezigheid van comorbiditeiten, nier- en leverinsufficiënties, medicatiegebruik, en de voorgeschiedenis van FN. Bijkomende factoren die het risico op complicaties bij patiënten met FN na kankerchemotherapie verhogen, zijn samengevat in tabel 2.1 De Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) index is een formele methode voor het bepalen van risicostratificatie, die wordt opgenomen in de initiële risico-evaluatie. De MASCC-index kent waarden toe aan de leeftijd van de patiënt, de voorgeschiedenis, de poliklinische of klinische status, de klinische symptomen, de ernst van de koorts en neutropenie, en de aanwezigheid van medische comorbiditeiten; de som van die waarden bepaalt de risicoclassificatie.
Patiënten met FN worden gekarakteriseerd als patiënten met een laag risico op complicaties als de patiënt een goede performance status heeft en weinig medische comorbiditeiten, zich presenteert met een adequate leverfunctie en nierfunctie, en de neutropenie naar verwachting minder dan 7 dagen zal duren. Patiënten worden in een laag-risicocategorie ingedeeld met een MASCC-risico-indexscore van ten minste 21. Patiënten met een laag risico worden in eerste instantie behandeld met orale of intraveneuze empirische therapie.4,5
Patiënten met FN worden geclassificeerd als patiënten met een hoog risico op complicaties als zij zich presenteren met ernstige neutropenie gekenmerkt door een ANC van minder dan 100 cellen per microliter na chemotherapie, en als de duur van de neutropenie naar verwachting langer zal duren dan 7 dagen. Bovendien kunnen hoogrisicopatiënten klinisch relevante comorbiditeiten hebben zoals hypotensie, pneumonie, nieuwe buikpijn, nier- of leverinsufficiëntie of neurologische veranderingen. Patiënten worden ook in de hoogrisicocategorie ingedeeld als zij zich presenteren met een MASCC-risico-indexscore van minder dan 21. Patiënten met FN met een hoog risico op ernstige complicaties worden behandeld met intraveneuze empirische antibiotische therapie in de intramurale setting.1,4,5
Behandelingsrichtlijnen voor FN
Evidence-based richtlijnen voor het beheer van patiënten met FN in de klinische praktijk zijn ontwikkeld door de IDSA, NCCN, en ESMO.
Patiënten met FN met een hoog risico op complicaties moeten worden gestart met empirische antibiotica die intraveneus worden toegediend in de ziekenhuisomgeving. Klinische praktijkrichtlijnen van de IDSA bevelen monotherapie met antibiotica aan, waaronder een antipseudomonaal bèta-lactam (d.w.z. cefepime), een carbapenem (d.w.z. meropenem, imipenem of cilastatine), of piperacillin-tazobactam. Patiënten die afebrile zijn en tekenen en symptomen van infectie ontwikkelen, moeten ook empirisch worden behandeld met hetzelfde schema als hoogrisicopatiënten. Initiële behandeling met vancomycine en andere antibiotica werkzaam tegen grampositieve cocci worden niet aanbevolen als standaard empirische antibiotische behandeling voor patiënten met FN. Deze middelen kunnen echter worden overwogen bij wijzigingen van de initiële behandeling als aanvullende therapie voor patiëntgebaseerde behoeften, zoals verdenking van kathetergerelateerde infectie, huid- of weke deleninfectie, pneumonie, hemostatische instabiliteit of antibioticaresistentie.4,5
De IDSA-richtlijnen bevelen therapiewijzigingen aan voor patiënten met een positieve bloedkweek met een risico op infectie met antibioticaresistente organismen. Als meticillineresistente Staphylococcus aureus wordt vermoed, kan het initiële antibioticaregime worden gewijzigd om vancomycine, daptomycine of linezolid toe te voegen. Bij verdenking op vancomycine-resistente enterokokken moet linezolid of daptomycine worden toegevoegd. Als uitgebreide-spectrum beta-lactamase-producerende gramnegatieve bacteriën worden vermoed, kunnen patiënten baat hebben bij het vroegtijdig gebruik van carbapenem. De toevoeging van polymyxine-colistine of tigecycline aan de vroege behandeling is aangewezen als de aanwezigheid van Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producerende bacteriën wordt vermoed. Patiënten die allergisch zijn voor penicilline kunnen cefalosporine krijgen, maar bij onmiddellijke overgevoeligheid worden ciprofloxacine en clindamycine of aztreonam en vancomycine aanbevolen.4
Patiënten met FN met een laag risico op complicaties kunnen aanvankelijk worden behandeld met empirische antibiotica die oraal of intraveneus worden toegediend in de intramurale setting. Patiënten die voldoen aan bepaalde criteria van klinische stabiliteit en adequate gastro-intestinale absorptie kunnen in aanmerking komen voor omschakeling van de behandeling van intraveneuze naar orale toediening van antibiotica. De aanbevolen behandeling voor patiënten met een laag risico bestaat uit een combinatie van orale antibioticatherapie met ciprofloxacine en amoxicilline-clavulanaat. Andere orale toedieningsschema’s die in de klinische praktijk vaak worden gebruikt, zijn monotherapie met levofloxacine of ciprofloxacine en combinatie met ciprofloxacine en clindamycine. Als een patiënt wordt behandeld voor FN met fluorochinolonprofylaxe, kan een fluorochinolon niet worden gebruikt als eerste empirische therapie. Bovendien kunnen geselecteerde patiënten met een laag risico op complicaties, steun van de familie en een geschikte kweekstatus in aanmerking komen voor het overbrengen van de behandeling met intraveneuze of orale empirische therapie naar de poliklinische setting. Patiënten die zich blijven presenteren met koorts en verergerende tekenen en symptomen van infectie dienen in het ziekenhuis te blijven in plaats van te worden ontslagen.1,4,5
Empirische antifungale therapie wordt niet aanbevolen voor routinematig gebruik bij patiënten met een laag risico. Het instellen van een empirische antifungale therapie wordt aanbevolen voor patiënten met aanhoudende koorts met een onbekende oorzaak na een antibioticabehandeling van 4 tot 7 dagen en met een neutropenie die naar verwachting langer dan 7 dagen zal duren. Bij patiënten met FN die al antischimmelprofylaxe krijgen, dient overschakeling op een middel uit een andere antischimmelklasse te worden overwogen. Er zijn echter onvoldoende gegevens om te bepalen welk antischimmelmiddel het meest geschikt is.4
Evaluatie van de therapeutische respons
De evaluatie van de respons en de duur van de therapie, zoals beschreven in de richtlijnen voor klinische praktijkvoering voor de behandeling van FN, adviseren om dagelijks de patiënt te evalueren na toediening van empirische therapie om de noodzaak voor verdere behandeling te bepalen. Dagelijkse beoordelingen omvatten laboratoriumtests en -kweken voor infectie, koortstrends en toxiciteit van de behandeling. 
Behandeling is noodzakelijk totdat de patiënt ten minste 48 uur afebrile is, klinisch stabiel is met opheffing van neutropenie (ANC van ten minste 500 cellen per microliter), en negatieve bloedkweken heeft.4,5 Voor patiënten met gedocumenteerde ”-infecties wordt de duur van de behandeling bepaald door het organisme en de plaats van de infectie, en de behandeling moet worden voortgezet totdat de neutropenie is verdwenen.4
Als een patiënt klinisch instabiel is, bijvoorbeeld als hij/zij zich presenteert met aanhoudende koorts, tekenen van infectie, of positieve bloedkweken, moet een antibioticakuur met brede dekking worden overwogen. Patiënten met aanhoudende koorts lopen een hoog risico op het ontwikkelen van complicaties en moeten onmiddellijk worden geraadpleegd door een arts voor infectieziekten. Als de hoge koorts langer dan 4 tot 6 dagen aanhoudt, kan een empirische antimycotica-therapie noodzakelijk zijn. De behandeling met antibiotica kan worden gestaakt bij patiënten met een ANC van minder dan 500 cellen per microliter die gedurende 5 tot 7 dagen een afebrile toestand hebben gehandhaafd zonder complicaties. Patiënten met een hoog risico, zoals patiënten met acute leukemie en patiënten die onlangs hooggedoseerde cytotoxische chemotherapie hebben ondergaan, moeten soms tot 10 dagen of totdat de neutropenie is verdwenen, met antibiotica worden behandeld.1,4,5
Profylaxe voor FN
De aanbevolen initiële behandeling voor patiënten die geacht worden een hoog risico te lopen op complicaties van FN, en van wie verwacht wordt dat zij een langere periode van diepe neutropenie zullen hebben die langer duurt dan 7 dagen, gedefinieerd door niet meer dan 100 cellen per microliter, is fluorochinolonprofylaxe. Zowel ciprofloxacine als levofloxacine worden aanbevolen voor de behandeling van patiënten met een hoog risico op FN; levofloxacine geniet echter de voorkeur bij patiënten met een verhoogd risico op Streptococcus-gemedieerde orale mucositis.4,5 De IDSA-richtlijnen bevelen geen behandeling met profylaxe aan bij patiënten met een laag risico, noch bevelen zij de toevoeging van een antibioticum tegen grampositieve infecties aan bij profylaxe.4,5
Patiënten die geacht worden een hoog risico te lopen op een invasieve schimmelinfectie, zoals candidiasis als gevolg van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of van intensieve remissie-inductie of salvage-inductie chemotherapie voor acute leukemie, wordt sterk aangeraden te starten met antifungale profylaxe met fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, micafungine, of caspofungine. Patiënten met een hoog risico op aspergillus die 13 jaar of ouder zijn en/of intensieve chemotherapie ondergaan voor acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom wordt sterk aangeraden posaconazol te starten voor profylaxe. Patiënten met een laag risico hoeven geen antischimmelprofylaxe te ondergaan.4
Profylaxe met Granulocyte Colony-Stimulating Factor
Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF)-filgrastim, filgrastim-sndz, tbo-filgrastim, of pegfilgrastim-is geïndiceerd voor de preventie van door chemotherapie veroorzaakte neutropenie bij patiënten met niet-myeloïde maligniteiten.5 Als profylactische behandeling wordt G-CSF gebruikt om infectie te verminderen bij patiënten met niet-myeloïde maligniteiten die myelosuppressieve chemotherapie ondergaan die gepaard gaat met ernstige FN. Behandeling met een G-CSF verkort de tijd tot neutrofielenherstel en verkort de duur van FN.6
De NCCN beveelt aan dat patiënten met solide en nietmyeloïde maligniteiten worden geëvalueerd op risicofactoren van chemotherapie-geïnduceerde FN voorafgaand aan de eerste cyclus chemotherapie.7 De intensiteit van het toegediende chemotherapieregime is geassocieerd met de ernst van neutropenie. Patiënten worden beoordeeld op factoren zoals ziektetype, chemotherapieregime, intentie van de behandeling en patiëntrisicofactoren die kunnen leiden tot de ontwikkeling van FN (tabel 37).1,7 Patiënten met een laag risico op het ontwikkelen van FN (<10%) en patiënten die zich niet presenteren met risicofactoren moeten niet beginnen met profylaxe met G-CSF. Patiënten met een intermediair risico voor FN (10%-20%) moeten worden beoordeeld op aanvullende risicofactoren voor de patiënt, die zijn samengevat in tabel 3.7 Na beoordeling worden patiënten die zich presenteren met ten minste 1 van deze risicofactoren voor FN aanbevolen voor behandeling met een G-CSF. Profylaxe met G-CSF wordt gestart bij patiënten met een hoog risico op FN (>20%) om de risico’s op FN, ziekenhuisopname en intraveneus antibioticagebruik tijdens de behandeling te verminderen.7
Conclusie
Aangezien cytotoxische chemotherapie-geïnduceerde FN kan leiden tot ernstige complicaties van infectie en mortaliteit, wordt het starten van antimicrobiële therapie aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie. Alvorens met antibiotische therapie te beginnen, is het van cruciaal belang een risicobeoordeling uit te voeren om te bepalen of de therapie oraal of intraveneus moet worden toegediend, intramuraal of poliklinisch, en wat de behoeften van de patiënt zijn voor de duur van de therapie. Risicobeoordeling speelt ook een belangrijke rol bij het bepalen of met G-CSF moet worden begonnen voor primaire profylaxe. Volgens de richtlijnen kan G-CSF nodig zijn om het immuunsysteem van patiënten met een hoog risico te versterken, maar moet G-CSF in eerste instantie worden vermeden bij patiënten met een laag risico. In gevallen van intermediair risico moeten bijkomende risicofactoren van de patiënt worden afgewogen.
1. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al; ESMO Guidelines Committee. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118.
2. Neutropenie en risico op infectie. CDC website. www.cdc.gov/cancer/preventinfections/pdf/neutropenia.pdf. Accessed August 2, 2017.
3. Vanderpuye-Orgle J, Sexton Ward A, Huber C, Kamson C, Jena AB. Schatting van de maatschappelijke waarde van G-CSF-therapieën in de Verenigde Staten. Am J Manag Care®. 2016;22(10):e343-e349.
4. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-e93. doi: 10.1093/cid/cir073.
5. NCCN richtlijnen voor klinische praktijk in de oncologie. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, versie 2. 2017. National Cancer Comprehensive Network website. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/infections.pdf. Gepubliceerd 21 februari 2017. Accessed September 27, 2017.
6. Mehta HM, Malandra M, Corey SJ. G-CSF en GM-CSF bij neutropenie. J Immunol. 2015;195(4):1341-1349. doi: 10.4049/jimmunol.1500861.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myeloïde Groeifactoren, versie 1.2017. National Cancer Comprehensive Network website. www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloid_growth.pdf. Gepubliceerd op 28 april 2017. Accessed August 2, 2017.