Spanningsafhankelijk ionkanaal
Kristallografische structuurstudies van een kaliumkanaal hebben aangetoond dat, wanneer een potentiaalverschil over het membraan wordt gebracht, het bijbehorende elektrische veld een conformatieverandering in het kaliumkanaal teweegbrengt. De conformatieverandering vervormt de vorm van de kanaalproteïnen zodanig dat de holte, of het kanaal, zich opent om instroom of uitstroom over het membraan mogelijk te maken. Deze beweging van ionen langs hun concentratiegradiënten genereert vervolgens een elektrische stroom die voldoende is om het celmembraan te depolariseren.
Voltage-geactiveerde natriumkanalen en calciumkanalen bestaan uit een enkel polypeptide met vier homologe domeinen. Elk domein bevat 6 membraanoverspannende alfa-helixen. Eén van deze helixen, S4, is de spanningsgevoelige helix. Het S4 segment bevat veel positieve ladingen, zodat een hoge positieve lading buiten de cel de helix afstoot, waardoor het kanaal in gesloten toestand blijft.
In het algemeen is het spanningsgevoelige deel van het ionkanaal verantwoordelijk voor de detectie van veranderingen in de transmembraanpotentiaal die het openen of sluiten van het kanaal in gang zetten. Over het algemeen wordt aangenomen dat de S1-4 alpha helices deze rol vervullen. In kalium- en natriumkanalen bevatten de spanningsgevoelige S4 helices positief geladen lysine- of arginineresiduen in herhaalde motieven. In rusttoestand is de helft van elke S4 helix in contact met het cytosol van de cel. Bij depolarisatie bewegen de positief geladen residuen op de S4 domeinen naar het exoplasmatische oppervlak van het membraan. Men denkt dat de eerste 4 arginines verantwoordelijk zijn voor de gating stroom, die naar het extracellulaire oplosmiddel beweegt bij kanaalactivatie in reactie op membraan depolarisatie. De beweging van 10-12 van deze eiwit-gebonden positieve ladingen veroorzaakt een conformatieverandering die het kanaal opent. Over het exacte mechanisme waarmee deze beweging plaatsvindt bestaat nog geen overeenstemming, maar de canonieke, transporter, paddle, en twisted modellen zijn voorbeelden van de huidige theorieën.
De beweging van de spanningssensor brengt een conformationele verandering van de poort van de geleidende weg teweeg, die de stroom van ionen door het kanaal regelt.
Het belangrijkste functionele deel van het spanningsgevoelige eiwitdomein van deze kanalen bevat over het algemeen een gebied dat bestaat uit S3b en S4 helices, bekend als de “peddel” vanwege de vorm, die een geconserveerde sequentie blijkt te zijn, uitwisselbaar in een grote verscheidenheid van cellen en soorten. Een soortgelijke spanningsgevoelige peddel is ook gevonden in een familie van spanningsgevoelige fosfatasen in verschillende soorten. Genetische manipulatie van de paddle-regio van een vulkaanbewonende archaebacterie in kaliumkanalen in de hersenen van ratten resulteert in een volledig functioneel ionkanaal, op voorwaarde dat de volledige intacte paddle wordt vervangen. Deze “modulariteit” maakt het gebruik van eenvoudige en goedkope modelsystemen mogelijk om de functie van dit gebied, zijn rol bij ziekte, en farmaceutische controle van zijn gedrag te bestuderen in plaats van beperkt te zijn tot slecht gekarakteriseerde, dure, en/of moeilijk te bestuderen preparaten.
Hoewel spanningsafhankelijke ionenkanalen gewoonlijk geactiveerd worden door membraandepolarisatie, worden sommige kanalen, zoals inward-rectifier kalium ionenkanalen, in plaats daarvan geactiveerd door hyperpolarisatie.
De poort wordt verondersteld gekoppeld te zijn aan de spanningsgevoelige gebieden van de kanalen en lijkt een mechanische belemmering te bevatten voor de ionenstroom. Hoewel het S6 domein is aangewezen als het segment dat deze belemmering vormt, is het exacte mechanisme ervan onbekend. Mogelijke verklaringen zijn: het S6 segment maakt een schaarachtige beweging waardoor ionen kunnen doorstromen, het S6 segment breekt in twee segmenten waardoor ionen door het kanaal kunnen stromen, of het S6 kanaal dient als de poort zelf. Het mechanisme waarmee de beweging van het S4 segment dat van S6 beïnvloedt is nog onbekend, maar er wordt verondersteld dat er een S4-S5 linker is waarvan de beweging de opening van S6 mogelijk maakt.
Inactivatie van ionenkanalen vindt plaats binnen milliseconden na opening. De inactivering wordt verondersteld te worden bewerkstelligd door een intracellulaire poort die de opening van de porie aan de binnenkant van de cel controleert. Deze poort wordt gemodelleerd als een bal die vastzit aan een flexibele ketting. Tijdens inactivering vouwt de keten zich in zichzelf en blokkeert de bal de ionenstroom door het kanaal. Snelle inactivering is direct gekoppeld aan activering door intramembraanbewegingen van de S4-segmenten, hoewel het mechanisme dat de beweging van S4 en de inschakeling van de inactiveringspoort met elkaar verbindt onbekend is.