Toen en nu: ATP III vs. IV

Vergelijking van ATP III en ACC/AHA richtlijnen

Het American College of Cardiology (ACC) en de American Heart Association (AHA) hebben onlangs nieuwe richtlijnen uitgebracht voor de behandeling van een hoog cholesterolgehalte in het bloed.1 Deze richtlijnen waren bedoeld als update van het eerdere Adult Treatment Panel III (ATP III) rapport van het National Cholesterol Education Program (NCEP).2 De ACC/AHA richtlijnen vormen in feite een nieuw paradigma voor cholesterolbeheer. Alvorens de nieuwe richtlijnen te vergelijken met ATP III zijn een paar opmerkingen over de ACC/AHA aanbevelingen wellicht op hun plaats.
Het meest recente richtlijn update proces werd een aantal jaren geleden gestart onder auspiciën van het National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI). Het zogenaamde “ATP IV” panel volgde de “regels” voor richtlijnontwikkeling die gepubliceerd waren door een commissie van het Institute of Medicine (IOM) (http://www.iom.edu/Reports/2011/Clinical-Practice-Guidelines-We-Can-Trust.aspx). Het IOM benadrukte de noodzaak van “evidence-based medicine” bij richtlijnontwikkeling. Met andere woorden, aanbevelingen moeten hoofdzakelijk gebaseerd zijn op bewijs verkregen door gerandomiseerde klinische proeven (RCT’s). De virtuele uitsluiting van andere soorten bewijs beperkte de reikwijdte van de nieuwe richtlijnen in hoge mate. Dit betekent dat de nieuwe richtlijnen artsen in de positie brachten dat ze hun eigen klinische oordeel moesten gebruiken om tot veel klinische beslissingen te komen, in plaats van wetenschappelijk onderbouwde richtlijnen te hebben om deze klinische keuzes te onderbouwen.
Recentelijk heeft het NHLBI de beslissing genomen om te stoppen met het ontwikkelen van klinische richtlijnen en in plaats daarvan hun evidence review te geven aan de ACC en AHA. Deze twee organisaties transformeerden de NHLBI’s evidence reviews in behandelingsrichtlijnen.
Het ATP III panel daarentegen maakte gebruik van alle soorten relevante wetenschap. Het legde de nadruk op RCT’s, maar gebruikte waar nodig epidemiologische gegevens, genetische en metabole studies, en diverse in vivo en in vitro onderzoeken om de richtlijnen te concretiseren. Bewijsverklaringen op basis van verschillende soorten wetenschappelijke gegevens werden ontwikkeld om de aanbevelingen te onderbouwen.
Zowel de ATP III als de ACC/AHA richtlijnen benadrukken de waarde van leefstijlinterventie. Een interessant aspect van de ACC/AHA richtlijnen is dat leefstijl wordt gepromoot zonder RCT bewijs. Daarmee heeft het nieuwe richtlijnpanel zijn eigen evidence-based regels overtreden. Het lijkt erop dat deze regels alleen worden toegepast op medicamenteuze therapie. De aanbevelingen voor geneesmiddelen gelden alleen voor statines, die het sterkste RCT-bewijs hebben. De andere lipidenverlagende geneesmiddelen – galzuursequestratoren, ezetimibe, fibraten en nicotinezuur – werden grotendeels buiten beschouwing gelaten wegens gebrek aan voldoende RCT-studies. Toch kunnen deze geneesmiddelen worden gebruikt als zij op grond van klinische beoordeling geschikt worden geacht. In de discussie die volgt, kunnen verschillende specifieke aspecten van de vergelijking van de twee sets van richtlijnen worden beoordeeld.

Low-Density Lipoproteins (LDL) & Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD)

ATP III identificeerde een verhoogd LDL als een belangrijke oorzaak van ASCVD. Deze relatie is het meest dramatisch bij patiënten met homozygote of heterozygote familiaire hypercholesterolemie (FH). Bij dergelijke patiënten treedt vaak vroegtijdige atherosclerose op in afwezigheid van alle andere risicofactoren. Andere vormen van hypercholesterolemie kunnen eveneens voortijdige ASCVD veroorzaken. Het bewijs dat een hoog LDL atherosclerose veroorzaakt komt verder uit dierstudies en menselijke epidemiologie. Tenslotte leren de RCT’s ons dat hoe meer het LDL door interventie wordt verlaagd, hoe groter de vermindering van het risico op ASCVD is. Het samenvallen van deze verschillende bewijslijnen maakt LDL tot het kernpunt van ATP III. Het panel concludeerde dat elke modaliteit die LDL-C verlaagt het risico op CHD verlaagt in verhouding tot de mate van verlaging; therapeutische modaliteiten omvatten zowel diëten als geneesmiddelen.
De ACC en AHA maken van LDL niet het kernpunt van hun richtlijnen. Zij merken op dat verlaging van LDL gunstig kan zijn, maar door vast te houden aan het IOM-paradigma is LDL niet relevant voor de ontwikkeling van richtlijnen. In plaats daarvan maken zij statines tot de spil van hun aanbevelingen. Of statines werken via LDL verlaging is van geen belang voor de nieuwe richtlijnen. ACC/AHA richtlijnen negeren grotendeels elke rol voor LDL vanwege hun focus op de werkzaamheid van bepaalde medicijnen op zich. Door af te stappen van het verband tussen LDL en ASCVD risico, is de ACC/AHA duidelijk afgeweken van eerdere cholesterolrichtlijnen; dit zal het geval zijn zolang RCT’s de enige basis zijn van zogenaamde “cholesterolrichtlijnen”. In dit kader is het moeilijk te zien hoe atherogene lipoproteïnen of leefstijlinterventie ooit kunnen opwegen tegen medicamenteuze therapie in de preventie van ASCVD.
De nieuwe richtlijnen hebben de LDL-doelen van de therapie losgelaten ten gunste van het simpelweg gebruiken van een dosis statine om de patiënt te behandelen. Maar is de bereikte risicoreductie voldoende? ATP III helpt de clinicus deze cruciale vraag te beantwoorden door te verwijzen naar de LDL-doelstelling, maar de nieuwe richtlijnen zijn op dit punt agnostisch. Bovendien verschilt de aanpak van de nieuwe richtlijnen bij de behandeling van cholesterol sterk van de gevestigde en vertrouwde klinische methode om risicofactoren zoals hoge bloeddruk te beheersen door therapeutische doelstellingen vast te stellen. Het is mogelijk dat clinici de nieuwe aanpak niet comfortabel of gemakkelijk te implementeren vinden.

Tweede preventie

ATP III en de update daarvan in 20053 stellen een LDL-C-doel van < 100 mg/dL voor hoogrisicopatiënten, vooral die met een bewezen ASCVD. Patiënten met diabetes en een 10-jaars risico van meer dan 20% werden verder tot de hoogrisicopatiënten gerekend. Bovendien werd voor degenen die geacht werden een zeer hoog risico te lopen (d.w.z. ASCVD + meerdere risicofactoren), een doel van < 70 mg/dL redelijk geacht. In feite omvat dit de meeste patiënten met ASCVD. De LDL-C-doelstelling van < 70 mg/dL is gebaseerd op RCT’s, plus meta-analyses en subgroepanalyses van RCT’s. Statines met hoge intensiteit verlagen gemiddeld de LDL-C tot bijna 70 mg/dL. Desondanks slaagt een aanzienlijk deel van de patiënten die met statines met hoge intensiteit worden behandeld er niet in een LDL-C van < 70 mg/dL te bereiken. Bij dergelijke patiënten stond ATP III de toevoeging van een tweede LDL-verlagend geneesmiddel toe om een grotere reductie van LDL-C te bereiken.
ACC/AHA richtlijnen bevelen statines met hoge intensiteit aan bij patiënten met een gevestigd ASCVD. Deze aanbeveling zal het risico aanzienlijk verminderen. Desondanks zullen patiënten met een hoog LDL-C op de basislijn waarschijnlijk niet het volledige voordeel van LDL-C verlaging ontvangen, omdat niet-statine medicijnen niet expliciet worden aanbevolen. Dit is een gebied waar RCT-bewijs over de werkzaamheid van statines en een robuust corpus van wetenschappelijk bewijs over LDL-verlagende werkzaamheid niet overeenstemmen.

Primaire preventie

Zowel ATP III als ACC/AHA richtlijnen voerden een 10-jaars risicobeoordeling uit om medicamenteuze therapie te begeleiden. ATP III adviseerde een behandeling met medicijnen te overwegen wanneer het 10-jaars risico voor CHD ≥ 10% was. De ACC/AHA stelde een drempelwaarde voor statinegeneesmiddelen vast van 7,5% voor ASCVD. Zelfs ≥5% risico werd beschouwd als een therapeutische optie voor statinetherapie. ATP III stelde de 10% risicodrempel vast op basis van de werkzaamheid en kosteneffectiviteit van de behandeling met geneesmiddelen. De ACC/AHA-drempel was gebaseerd op de werkzaamheid van statines. Voor patiënten met een hoger risico stond ATP III het starten van een geneesmiddel toe bij LDL-C > 100 mg/dL, terwijl ACC/AHA statines start bij LDL-C > 70 mg/dL. Deze laatste waarde wordt gerechtvaardigd door de recentere resultaten van de JUPITER-studie,4 die doeltreffendheid aantoonde bij patiënten met LDL-C < 100 mg/dL. De verlaging door de ACC/AHA van zowel de verwachte 10-jaars risicodrempel als het startniveau van LDL-C voor geneesmiddelen zal het gebruik van statines uitbreiden ten opzichte van het door ATP III aanbevolen niveau. Ten tijde van ATP III waren de resultaten van JUPITER nog niet beschikbaar om het gebruik van LDL-verlagende geneesmiddelen uit te breiden. Of het uitgebreide gebruik van geneesmiddelen kosteneffectief is in brede zin of zal worden geaccepteerd door personen met een lager risico, wordt niet behandeld door het ACC/AHA-panel.

Risicobeoordeling

ATP III gebruikte Framingham-risicoscores om het 10-jaars risico voor CHD te schatten. ACC/AHA voegde beroerte toe aan CHD, en ontwikkelde een nieuw algoritme voor het 10-jaars risico voor ASCVD. Dit algoritme werd samengesteld op basis van vijf prospectieve studies, waaronder twee Framingham-studies, die alle werden gefinancierd door de NHLBI 5. In een recent artikel van Ridker en Cook6 wordt beweerd dat het ACC/AHA-algoritme het risico ongeveer twee keer overschat, vergeleken met drie andere Amerikaanse populaties die recenter zijn onderzocht. Dit komt overeen met andere rapporten dat het risico bij West-Europeanen slechts ongeveer 50% bedraagt van het risico dat door de Framingham scorende populatie wordt geschat.7-13 Indien het ACC/ACC-algoritme het risico overschat, zal het aantal personen met een lager risico dat in aanmerking komt voor een behandeling met geneesmiddelen nog toenemen. Het is duidelijk dat een betrouwbaar risicobeoordelingsinstrument voor de Verenigde Staten nodig is.

oudere personen

Omdat het risico toeneemt met de leeftijd, zal het aantal mensen op hogere leeftijd dat in aanmerking komt voor statines geleidelijk toenemen. Leeftijd wordt de dominante factor in het ACC/AHA algoritme. Uiteindelijk komt iedereen volgens dit algoritme in aanmerking voor statines – de meeste mannen in hun 60e en meer vrouwen in hun 70e. Zeker niet alle mannen en vrouwen zullen baat hebben bij statines. Tenzij een betere manier van risicobeoordeling wordt ontwikkeld, zal onnodige behandeling vaak voorkomen bij oudere mensen die zeer weinig coronaire of carotis atherosclerose hebben. Eén oplossing is het meten van coronaire arteriële calcium (CAC). CAC-scores zullen een meer gerichte therapie mogelijk maken voor die personen die daadwerkelijk coronaire atherosclerose hebben. Een recente publicatie toont het nut van CAC aan bij het differentiëren tussen personen die wel en die geen CHD zullen krijgen.14 Als CAC niet beschikbaar is, lijkt het gebruik van een hoger 10-jaars risico volgens het AHA/ACC algoritme voor statinebehandeling bij oudere personen zonder klinische ASCVD redelijk, bijvoorbeeld 15-20%. Deze risicodrempel zou moeten helpen om de overschatting van elk risico door het ACC/AHA algoritme te ondervangen en zal waarschijnlijker diegenen met significante atherosclerose identificeren.

Middelhoge leeftijd

Voor deze leeftijdsgroep zijn de ACC/AHA richtlijnen vergelijkbaar met ATP III, behalve dat personen met een lager risico en een lagere LDL-C in aanmerking zullen komen voor statinebehandeling. Aangezien een beroerte relatief weinig voorkomt op middelbare leeftijd, komt de risicobeoordeling voor ASCVD sterk overeen met het risico voor CHD. Voor elke 10-jaars risicoschatting zullen personen van middelbare leeftijd een hoger levenslang risico hebben dan ouderen. Het risicoalgoritme zal ook eerder diegenen met subklinische atherosclerose identificeren omdat leeftijd een minder storende risicofactor zal zijn. Om rekening te houden met een te hoge voorspelling van het risico door het ACC/AHA algoritme, lijkt een 10-jaars drempel voor statine therapie in het bereik van 10-15% redelijk. Maar nogmaals, CAC-scoring indien beschikbaar zou nuttig zijn bij het opsporen van personen die significante atherosclerose ontwikkelen.

Jongvolwassenen

Omdat RCT’s over het algemeen weinig personen < van 40 jaar hebben gerekruteerd, zwijgt ACC/AHA over deze leeftijdsgroep. ATP III beveelt aan om de vijf jaar te testen op lipoproteïnen, te beginnen op 20-jarige leeftijd. Ook andere risicofactoren moeten bij jonge volwassenen worden nagegaan. Risicofactoren zijn duidelijk geassocieerd met de ontwikkeling van atherosclerose in de leeftijdsgroep 20-39 jaar.14 Alle verhoogde risicofactoren verdienen interventie bij jonge volwassenen, op zijn minst door leefstijlinterventie. ATP III benadrukt het belang van vroegtijdig ingrijpen in risicofactoren; de ACC/AHA-richtlijnen doen dat niet. Vooral degenen met hypercholesterolemie (d.w.z. LDL-C niveaus ≥ 160 mg/dL) verdienen intensieve interventie met inbegrip van medicamenteuze therapie indien andere risicofactoren aanwezig zijn. Schattingen van het tienjaarsrisico zijn van weinig waarde in deze leeftijdsgroep; maar de Framingham-studie 16 heeft aangetoond dat een hoog levenslang risico aanwezig is wanneer het cholesterolgehalte relatief hoog is.

Genetische dyslipidemieën

De richtlijnen van de ACC/AHA hebben geen commentaar gegeven op genetische dyslipidemieën. ATP III heeft aanbevelingen gedaan voor de behandeling van verschillende atherogene dyslipidemieën, waaronder hypertriglyceridemieën. De afwezigheid van advies over dyslipidemieën in het ACC/AHA-rapport vereist dat artsen hun toevlucht nemen tot andere informatiebronnen. ATP III is een nuttige bron.

Metabool syndroom

ATP III benadrukte de rol van het metabool syndroom als een multiplex risicofactor voor ASCVD. Dit belang werd vervolgens bevestigd door de AHA en NHLBI,17 en verschillende internationale organisaties.18 De aanwezigheid van dit syndroom verdubbelt in wezen het risico op ASCVD en is een belangrijk doelwit voor leefstijlinterventies. De richtlijnen van de ACC/AHA lijken het metabool syndroom buiten beschouwing te laten vanwege een gebrek aan klinische onderzoeken die zich specifiek richten op het metabool syndroom met medicamenteuze therapie. Het metabool syndroom blijft niettemin een belangrijke cardiovasculaire risicofactor die klinische aandacht behoeft.

Samenvatting

Hoewel er overeenkomsten zijn tussen de ATP III en de ACC/AHA richtlijnen, zijn de twee fundamenteel verschillend. ATP III is de samenvatting van tientallen jaren onderzoek naar de relatie tussen atherogene lipoproteïnen en ASCVD. Het is gebaseerd op het concept dat verlaging van atherogene lipoproteïnen ASCVD zal voorkomen. ACC/AHA richtlijnen onder invloed van een IOM paradigma zijn getransformeerd in statine behandelingsinstructies. Zij bewijzen lippendienst aan leefstijlinterventie, maar worden in verlegenheid gebracht door een gebrek aan RCT’s om de leefstijlaanbevelingen te onderbouwen. Verder kunnen er vraagtekens bij worden geplaatst omdat zij risicobeoordelingen maken op basis van oudere gegevens die wellicht niet geschikt zijn voor de huidige Amerikaanse bevolking. Aangezien de ACC/AHA-richtlijnen volledig afhankelijk zijn van RCT’s, mogen zij niet worden beschouwd als allesomvattende cholesterolrichtlijnen. Daarom moet de arts bij het gebruik van deze richtlijnen vertrouwen op een zware dosis klinisch oordeel. ATP III is nog steeds nuttig als leidraad voor het klinisch oordeel van de arts.

1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013.
2. NCEP. National Cholesterol Education Program (NCEP) Panel van deskundigen inzake detectie, evaluatie en behandeling van hoge bloedcholesterol bij volwassenen (Adult Treatment Panel III). Derde rapport van het National Cholesterol Education Program (NCEP) Panel van deskundigen inzake detectie, evaluatie en behandeling van hoge bloedcholesterol bij volwassenen (Adult Treatment Panel III) eindrapport. Circulation 2002;106:3143-421.
3. Implicaties van recente klinische trials voor de richtlijnen van het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; Coördinerend Comité van het National Cholesterol Education Program. J Am Coll Cardiol. 2004 Aug 4;44(3):720-32.
4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.
5. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013.
6. Ridker PM, Cook NR. Statines: nieuwe Amerikaanse richtlijnen voor preventie van hart- en vaatziekten. Lancet 2013;382:1762-1765.
7. Eichler K, Puhan MA, Steurer J, Bachmann LM. Prediction of first coronary events with the Framingham score: a systematic review. Am Heart J 2007;153:722-31.
8. Marrugat J, D’Agostino R, Sullivan L, et al. An adaptation of the Framingham coronary heart disease risk function to European Mediterranean areas. J Epidemiol Community Health 2003;57:634-8.
9. Marques-Vidal P, Rodondi N, Bochud M, et al. Predictive accuracy of original and recalibrated Framingham risk score in the Swiss population. Int J Cardiol 2009;133:346-53.
10. Brindle P, Emberson J, Lampe F, Walker M, Whincup P, Fahey T, Ebrahim S. Predictive accuracy of the Framingham coronary risk score in British men: prospective cohort study. BMJ 2003;327:1267.
11. Menotti A, Puddu P E, Lanti M. Vergelijking van de op Framingham-risico’s gebaseerde coronaire grafiek met de risicofunctie uit een Italiaans bevolkingsonderzoek. Eur Heart J 2000;21:365-370.
12. Laurier D, Nguyen P C, Cazelles B, et al. Schatting van het CHD-risico in een Franse beroepsbevolking met behulp van een gemodificeerd Framingham-model. De PCV-METRA-groep. J Clin Epidemiol 1994; 471:353-1364.
13. Hense H W, Schulte H, Lowel H, et al. Framingham risk function overestimates risk of coronary heart disease in men and women from Germany- results from the MONICA Augsburg and the PROCAM cohorts. Eur Heart J 2003;24:937-945.
14. Budoff MJ, Nasir K, McClelland RL, Detrano R, Wong N, Blumenthal RS, Kondos G, Kronmal RA. Coronary calcium predicts events better with absolute calcium scores than age-sex-race/ethnicity percentiles: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2009;53:345-52.
15. McMahan CA, Gidding SS, Fayad, ZA, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, Strong JP, McGill HC Jr. Risicoscores voorspellen atherosclerotische laesies bij jonge mensen. Arch Intern Med 2005;165:883-90.
16. Lloyd-Jones DM, Wilson PW, Larson MG, Leip E, Beiser A, D’Agostino RB, Cleeman JI, Levy D. Lifetime risk of coronary heart disease by cholesterol levels at selected ages. Arch Intern Med 2003;163:1966-72.
17. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertens JA, Costa F; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute; Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement . Circulation, 2005:112:2735-2752.
18. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5.

Clinical Topics: Dyslipidemie, Lipidenmetabolisme, Niet-statines, Nieuwe middelen, Statines

Keywords: Adenosinetrifosfaat, Atherosclerose, Cholesterol, Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductaseremmers, Institute of Medicine (V.S.), Lipoproteïnen

< Terug naar overzichten