Acetaminofen

• Nazwy handlowe: generyczna, Tylenol ®, znany również jako paracetamol w Europie (Wikipedia: paracetamol)
• Klasa leków: Przeciwbólowa & Przeciwgorączkowa; ale nie jest to lek z grupy NLPZ!
• Mechanizm działania (dyskutowany):
  • „COX-associated Peroxidase Hypothesis”:
    • „Przeważająca” hipoteza głosi, że acetaminofen działa jako środek redukujący w celu zahamowania wtórnego etapu peroksydazy biorącego udział w syntezie prostanoidów przez enzymy cyklooksygenazy (COX-1 & COX-2) (patrz Rycina 1). Ponieważ hamuje reakcję peroksydazy, jego działanie hamujące jest pokonywane w obecności dużych ilości wodoronadtlenków lipidów, które są wytwarzane przez aktywowane leukocyty & płytki krwi. Zapobiega to skuteczności acetaminofenu w miejscach zapalenia lub aktywowanych płytek krwi. W związku z tym acetaminofen wywiera niewielkie lub żadne działanie przeciwpłytkowe lub przeciwzapalne. W przeciwieństwie do tego, ponieważ poziom wodoronadtlenku jest stosunkowo niski w komórkach śródbłonka naczyniowego i neuronach, acetaminofen jest w stanie wywierać działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe poprzez blokowanie produkcji prostaglandyn w tych miejscach (Aronoff i wsp., 2009).

Rysunek 1. Dominujące hipotezy dotyczące mechanizmu działania acetaminofenu. Enzymowi odpowiedzialnemu za syntezę prostnoidów nadano kilka nazw, m.in. syntaza prostaglandyny H2 (PGHS), ale obecnie najczęściej określa się go jako cyklooksygenazę (COX). Ten dwufunkcyjny enzym zawiera dwie oddzielne domeny katalityczne, które są odpowiedzialne za przekształcanie kwasu arachidonowego w PGH2: i) domenę cyklooksyginazy, która wytwarza niestabilną pośrednią substancję nadtlenkową (PGG2) oraz ii) domenę peroksydazy (POX) zawierającą grupę hemową, która przekształca niestabilną pośrednią substancję w PGH2. Eksperymenty opublikowane przez Boutaud i wsp. (2002, 2010) oraz Aronoff i wsp. (2009) wskazują, że acetaminofen działa jako kosubstrat PGG2 & reduktor hemu, który hamuje etap katalityczny POX poprzez przekształcenie jego grupy hemowej do nieaktywnego stanu zredukowanego (jak pokazano w ramce, na dole po prawej). Ponieważ acetaminofen działa jako środek redukujący hem, jego działanie jest prawie całkowicie zniesione w obecności wysokich poziomów wodoronadtlenków lipidowych (takich jak zapalne HETEs), które utleniają hem z powrotem do jego aktywnego stanu. W rezultacie acetaminofen jest nieskuteczny w tkankach o wysokim stężeniu nadtlenków, takich jak płytki krwi lub aktywowane limfocyty (np. w stanach zapalnych). Jednakże acetaminofen jest skuteczny w hamowaniu syntezy prostanoidów w komórkach śródbłonka naczyniowego i neuronach, które mają niski podstawowy tonus nadtlenkowy, co może tłumaczyć jego działanie przeciwgorączkowe i (ośrodkowe) przeciwbólowe.

• „Hipoteza kannabinoidowa”:
  • Metabolit acetaminofenu (AM404) hamuje COX i aktywuje zarówno kanały TRP (transient receptor potential), jak i TRPV1 & TRPA1, receptory zaangażowane w transmisję bólu, które są również wrażliwe na kannabinoidy (Hogestatt i wsp., 2005; Mallet i wsp., 2010).
• Te hipotezy nie są „wzajemnie wykluczające się” i obie mogą być prawdziwe. Badane są również inne hipotezy (Drahl, 2014)

Rysunek 2. Filmik American Chemical Society na YouTube opublikowany w lipcu 2014 r., który „wyśmiewa” nasz stan wiedzy dotyczący tego, jak działa acetaminofen. Acetaminofen został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1878 roku, a w 1960 roku stał się lekiem dostępnym bez recepty. Tylko w 2009 roku sprzedano ponad 27 miliardów dawek acetaminofenu. Może on obniżyć gorączkę, zmniejszyć bóle & bóle, pomóc w łagodzeniu kaszlu. Ale NIE jest to lek przeciwzapalny. Jak to działa? Istnieje wiele hipotez opartych na latach badań i nie wszyscy wierzą, że znamy odpowiedź na to pytanie (Drahl, 2014).

• Wskazania:
  • Acetaminofen ma działanie przeciwgorączkowe & przeciwbólowe, ale ma niewielki wpływ na płytki krwi lub stan zapalny (Boutaud i wsp., 2002; Aronoff i wsp., 2009; Furst i wsp., 2015).
  • Łagodny do umiarkowanego ból, taki jak ból głowy, mialgia, ból poporodowy i inne okoliczności, w których aspiryna jest również skutecznym lekiem przeciwbólowym.
  • Jest to lek preferowany w leczeniu bólu & gorączki u pacjentów uczulonych na aspirynę, gdy salicylany są źle tolerowane, u pacjentów z zaburzeniami krwawienia, chorobą wrzodową w wywiadzie oraz u pacjentów, u których skurcz oskrzeli jest wytrącany przez aspirynę.
  • Acetaminofen jest preferowany w stosunku do aspiryny w leczeniu bólu/gorączki u dzieci z zakażeniami wirusowymi.
Farmakokinetyka:
• Dobrze wchłania się doustnie, przy czym wchłanianie jest związane z szybkością opróżniania żołądka. Szczytowe stężenie we krwi jest zwykle osiągane w ciągu 30-60 min.
• Półokres półtrwania acetaminofenu wynosi 2-3 h. W przypadku dawek toksycznych lub choroby wątroby, okres półtrwania może wydłużyć się dwukrotnie lub więcej.
• Acetaminofen jest częściowo metabolizowany przez wątrobowe enzymy mikrosomalne i przekształcany do siarczanu i glukuronidu acetaminofenu, które są nieaktywne. Mniej niż 5% jest wydalane w postaci niezmienionej. Niewielki, ale bardzo aktywny metabolit (N-acetylo-p-benzochinon)(NAPQI) jest ważny w dużych dawkach ze względu na jego toksyczność zarówno dla wątroby, jak i nerek.
• Skutki uboczne:
  • W dawkach terapeutycznych może sporadycznie wystąpić łagodne, odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych przy braku żółtaczki. Przy większych dawkach obserwuje się zawroty głowy, pobudzenie i dezorientację.
  • Połknięcie 15 g acetaminofenu może być śmiertelne, zgon jest spowodowany ciężką hepatotoksycznością z martwicą cewek środkowych, czasami połączoną z ostrą martwicą cewek nerkowych.
  • Wczesne objawy uszkodzenia wątroby obejmują: nudności, wymioty, biegunkę & bóle brzucha.
  • Toksyczność leczy się za pomocą terapii wspomagającej i N-acetylocysteiny w celu neutralizacji toksycznych metabolitów. Kliniczne i laboratoryjne dowody toksyczności wątrobowej mogą nie być widoczne do 48 do 72 godzin po spożyciu.
• Uwagi:
  • Acetaminofen dorównuje aspirynie pod względem skuteczności przeciwbólowej i przeciwgorączkowej, ale różni się brakiem właściwości przeciwzapalnych
  • Nie wpływa na poziom kwasu moczowego i nie ma właściwości hamujących agregację płytek krwi
  • Uwaga: acetaminofen nie jest lekiem z grupy NLPZ
• Grupa farmakoterapeutyczna:NSAIDs, DMARDs, Rx of Arthritis & Podagra
• Pronunkcja: :acetaminophen.mp3a seet oh MIN oh fen

• • Aronoff DM et al (2009): New insights into the mechanism of action of acetaminophen: Its clinical pharmacologic characteristics reflect its inhibition of the two prostaglandin H2 synthases. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 79:9-19. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.09.009
  • Boutaud O et al (2002): Determinanty specyficzności komórkowej acetaminofenu jako inhibitora syntaz prostaglandyny H2. Proc Natl Acad Sci 99(10): 7130-7135. doi 10.1073 pnas.102588199
  • Boutaud O et al (2010): Acetaminophen inhibits hemoprotein-catalyzed lipid peroxidation and attenuates rhabdomyolysis-induced renal failure. Proc Natl Acad Sci 107(6):2699-2704. doi: 10.1073/pnas.0910174107
  • Drahl C (2014): Jak działa acetaminofen? Naukowcy wciąż nie są pewni. Chemical & Engineering News. 92(29):31-32.
  • Furst DE, et al (2015): Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, Nonopioid Analgesics, & Drugs Used in Gout (Chapter 36). In: Basic and Clinical Pharmacology. 13th Edition. Katzung BG, Trevor AJ (redaktorzy). McGraw-Hill / Lange. (Access-Medicine).
  • Hogestatt ED et al (2005): Conversion of Acetaminophen to the Bioactive N-Acylphenolamine AM404 via Fatty Acid Amide Hydrolase-dependent Arachidonic Acid Conjugation in the Nervous System. J Biol Chem 280(36): 31405-31412. DOI: 10.1074/jbc.M501489200
  • Mallet C et al (2010): TRPV1 in Brain Is Involved in Acetaminophen-Induced Antinociception. PLoS One 2010, DOI: 10.1371/journal.pone.0012748

.