ArticleGetting the Adrenaline Going: Crystal Structure of the Adrenaline-Synthesizing Enzyme PNMT

Tło: Adrenalina jest zlokalizowana w specyficznych regionach ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ale jej rola w nich jest niejasna z powodu braku odpowiednich środków farmakologicznych. Idealnym rozwiązaniem jest substancja chemiczna, która przekracza barierę krew-mózg, silnie hamuje enzym syntetyzujący adrenalinę – PNMT, a jednocześnie nie wpływa na inne procesy katecholaminowe. Obecnie dostępne inhibitory PNMT nie spełniają tych kryteriów. Naszym celem jest stworzenie silnych, selektywnych i działających na OUN inhibitorów PNMT za pomocą metod projektowania opartych na strukturze. Pierwszym krokiem jest określenie struktury PNMT.

Wyniki: Rozwiązaliśmy strukturę krystaliczną ludzkiej PNMT skompleksowanej z produktem kofaktorowym i submikromolarnym inhibitorem w rozdzielczości 2,4 Å. Struktura ujawnia silnie udekorowany fałd metylotransferazy, z miejscem aktywnym chronionym przed rozpuszczalnikiem przez rozległą osłonę utworzoną z kilku dyskretnych motywów strukturalnych. Struktura PNMT pokazuje, że inhibitor oddziałuje z enzymem w inny sposób niż (modelowany) substrat noradrenalina. W szczególności, pozycja i orientacja amin nie jest równoważna.

Wnioski: Nieoczekiwanym odkryciem jest to, że struktura PNMT dostarcza niezależnych dowodów zarówno na ewolucję wsteczną jak i rekrutację fałdów w ewolucji złożonego enzymu z prostego fałdu. Proponowana ścieżka ewolucyjna sugeruje, że adrenalina, produkt katalizy PNMT, jest względnym nowicjuszem w rodzinie katecholamin. Przedstawiona struktura PNMT pozwala na zaprojektowanie silnych i selektywnych inhibitorów, za pomoc± których będzie można scharakteryzować rolę adrenaliny w OUN. Takie chemiczne sondy mogą być potencjalnie użyteczne jako nowe terapeutyki.