Benicar HCT

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Olmesartan Medoxomil

Angiotensyna II powstaje z angiotensyny I w reakcji katalizowanej przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE, kininaza II). Angiotensyna II jest głównym presor czynnikiem układu renina-angiotensyna, z effectstriction, stymulacja syntezy i uwalnianiaaldosteronu, stymulacja serca i nerek reabsorpcji sodu. Olmesartan blokuje wazokonstrykcyjne działanie angiotensyny II poprzez selektywne blokowanie wiązania angiotensyny II z receptorem AT1 w mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych. Jego działanie jest zatem niezależne od szlaków syntezy angiotensyny II.

Receptor AT2 znajduje się również w wielu tkankach, ale nie wiadomo, czy jest on związany z homeostazą układu sercowo-naczyniowego. Olmesartan ma ponad 12 500-krotnie większe powinowactwo do receptora AT2 niż do receptora AT2.

Blokada receptora angiotensyny II hamuje negatywne regulacyjne sprzężenie zwrotne angiotensyny II na wydzielanie reniny, ale wynikające z tego zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia krążącej angiotensyny II nie przezwycięża wpływu olmesartanu na ciśnienie krwi.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Tiazydy wpływają na nerkowe kanalikowe mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach. Pośrednio, działanie moczopędne hydrochlorotiazydu zmniejsza objętość plazmy, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększenia utraty potasu z moczem i zmniejszenia potasu wewnątrzgałkowego. Związek renina-aldosteron jest pośredniczony przez angiotensynę II, więc podawanie antagonisty receptora angiotensyny II powoduje odwrócenie utraty potasu związanej z tymi lekami moczopędnymi. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie jest w pełni poznany.

Farmakodynamika

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil w dawkach od 2,5 do 40 mg hamuje działanie hamujące wlewu angiotensyny I. Czas trwania efektu hamującego był związany z dawką, przy czym dawki olmesartanu medoksomilu > 40 mg dawały > 90% zahamowania w ciągu 24 godzin.

Stężenia angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz aktywność reninowa osocza (PRA) zwiększają się po jednorazowym i wielokrotnym podaniu olmesartanu medoksomilu osobom zdrowym i pacjentom z nadciśnieniem tętniczym.Wielokrotne podawanie olmesartanu medoksomilu w dawce do 80 mg miało minimalny wpływ na stężenie aldosteronu i nie miało wpływu na stężenie potasu w surowicy.

Hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, osiąga szczyt po około 4 godzinach i trwa około 6 do 12 godzin.

Interakcje lekowe

Hydrochlorotiazyd

Alkohol, barbiturany lub środki odurzające: Może wystąpić nasilenie niedociśnienia ortostatycznego.

Środki zwiotczające mięśnie szkieletowe, niedepolaryzujące (np. tubokuraryna): Może wystąpić zwiększona reaktywność na środek zwiotczający mięśnie.

Glikozydy diglicyny: Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia może predysponować do toksyczności digoksyny.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Olmesartan: Olmesartan medoksomil jest całkowicie bioaktywowany przez hydrolizę estrów do olmesartanu podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. Bezwzględna biodostępność olmesartanu wynosi około 26%. Po podaniu doustnym, szczytowe stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1 do 2 godzin. Pokarm nie wpływa na biodostępność olmesartanu.

Olmesartan wykazuje liniową farmakokinetykę po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 320 mg i wielokrotnych dawek doustnych do 80 mg. Poziomy olmesartanu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 3 do 5 dni i nie występuje kumulacja w osoczu przy podawaniu raz na dobę.

Hydrochlorotiazyd: Szacowana całkowita dostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi około 70%.Szczytowe stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu spożywania posiłków na biodostępność hydrochlorotiazydu.

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 12,5 do 75 mg.

Dystrybucja

Olmesartan: Objętość dystrybucji olmesartanu wynosi około 17 l. Olmesartan jest w wysokim stopniu związany z białkami osocza (99%) i nie przenika do krwinek czerwonych. Wiązanie z białkami jest stałe przy stężeniach olmesartanu w osoczu znacznie przekraczających zakres osiągany przy stosowaniu zalecanych dawek.

Na szczurach olmesartan słabo, jeśli w ogóle, przekraczał barierę krew-mózg. Olmesartan przeszedł przez barierę łożyskową u szczurów i został rozprowadzony do płodu. Olmesartan był dystrybuowany do mleka szczurów w niewielkim stężeniu.

Hydrochlorotiazyd: Hydrochlorotiazyd wiąże się z albuminami (40 do 70%) i ulega dystrybucji do erytrocytów. Po podaniu doustnym stężenie hydrochlorotiazydu w osoczu maleje w sposób wykładniczy, ze średnim okresem półtrwania dystrybucji wynoszącym około 2 godzin i okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 10 godzin.

Hydrochlorotiazyd przekracza barierę łożyskową, ale nie barierę krew-mózg i jest wydzielany do mleka matki.

Metabolizm

Olmesartan: Olmesartan nie ulega dalszemu metabolizmowi.

Hydrochlorotiazyd: Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany.

Eliminacja

Olmesartan: Olmesartan wydaje się być eliminowany w sposób dwufazowy z końcowym okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 13 godzin. Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi 1,3 L/h, z klirensem nerkowym 0,6 L/h. Około 35% do 50% wchłoniętej dawki jest odzyskiwane z moczem, a pozostała część jest eliminowana z kałem przez żółć.

Hydrochlorotiazyd: Około 70% doustnie podanej dawki hydrochlorotiazydu jest eliminowane z moczem jako lek ulegający przemianie.

Populacje szczególne

Olmesartan medoksomil

Pediatria: Farmakokinetykę olmesartanu badano u pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 16 lat. Klirens olmesartanu u pacjentów pediatrycznych był podobny do klirensu u pacjentów dorosłych po skorygowaniu o masę ciała. Nie badano farmakokinetyki olmesartanu u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 1 roku.

Geriatria: Farmakokinetykę olmesartanu badano u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Ogólnie maksymalne stężenie olmesartanu w plazmie było podobne u młodych dorosłych i osób w podeszłym wieku.U osób w podeszłym wieku zaobserwowano umiarkowaną kumulację olmesartanu po podaniu wielokrotnym; AUCss,τ było o 33% większe u starszych pacjentów, co odpowiadało zmniejszeniu CLR o około 30%.

Płeć: Niewielkie różnice zaobserwowano w farmakokinetyce olmesartanu u kobiet w porównaniu z mężczyznami. AUC i Cmax były o 10-15% większe u kobiet niż u mężczyzn.

Niewydolność nerek: U pacjentów z niewydolnością nerek stężenie olmesartanu w surowicy było zwiększone w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Po wielokrotnym podaniu dawki, AUC było w przybliżeniu trzykrotnie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie badano farmakokinetyki olmesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie.

Niewydolność wątroby: Zwiększenie AUC i C dla olmesartanu obserwowano u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z dobraną grupą kontrolną, ze zwiększeniem AUC o około 60%.

Hydrochlorotiazyd

Niewydolność wątroby: W badaniu u osób z zaburzoną czynnością nerek, średni okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu podwoił się u osób z łagodnymi/umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek(30 < CrCl < 90 mL/min) i potroił się u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ( ≤30 mL/min), w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl >90 mL/min).

Interakcje lekowe

Olmesartan

Nie odnotowano istotnych interakcji lekowych w badaniach, w których olmesartan medoksomil podawano jednocześnie z digoksyną lub warfaryną u zdrowych ochotników.

Dostępność biologiczna olmesartanu medoksomilu nie była znacząco zmieniona przez jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas żołądkowy .

Olmesartan medoksomil nie jest metabolizowany przez układ cytochromu P450 i nie ma wpływu na enzymy P450; dlatego nie oczekuje się interakcji z lekami, które hamują, indukują lub są metabolizowane przez te enzymy.

Sekwestrator kwasów żółciowych – kolesewelam

Połączone podawanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku u zdrowych osób powodowało 28% zmniejszenie Cmax i 39% zmniejszenie AUC olmesartanu. Mniejsze działanie, odpowiednio 4% i 15% zmniejszenie Cmax i AUC, obserwowano, gdy olmesartan medoksomil był podawany 4 godziny przed podaniem chlorowodorku koleewelamu.

Hydrochlorotiazyd

Leki zmieniające motorykę przewodu pokarmowego: Dostępność biologiczna diuretyków tiazydowych może być zwiększona przez leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden), najwyraźniej z powodu zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka. I odwrotnie, leki prokinetyczne mogą zmniejszać dostępność biologiczną tiazydowych leków moczopędnych.

Cholestyramina: W dedykowanym badaniu interakcji lekowych, podanie cholestyraminy 2 h przed hydrochlorotiazydem spowodowało zmniejszenie ekspozycji na hydrochlorotiazyd o 70%. Ponadto, podanie hydrochlorotiazydu 2 godziny przed podaniem cholestyraminy spowodowało zmniejszenie ekspozycji na hydrochlorotiazyd o 35%.

Lit: Środki moczopędne zmniejszają wydalanie litu przez nerki i zwiększają ryzyko toksyczności litu.

Środki przeciwnowotworowe (np. cyklofosfamid, metotreksat): Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może zmniejszać wydalanie nerkowe środków cytotoksycznych i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Toksyczność rozwojowa

Olmesartan Medoxomil And Hydrochlorothiazide

Nie obserwowano działania teratogennego, gdy 1.6:1 kombinacji olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu podawano ciężarnym myszom w dawkach doustnych do 1625 mg/kg/dobę (122-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²) lub ciężarnym szczurom w dawkach doustnych do 1625 mg/kg/dobę (280-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²). U szczurów, jednakże, masy ciała płodów przy dawce 1625 mg/kg/dzień (toksyczna, czasami śmiertelna dawka u matek) były znacznie niższe niż w przypadku kontroli. Dawka bez obserwowanego działania toksycznego dla rozwoju u szczurów, 162,5 mg/kg/dobę, jest około 28 razy większa od MRHD dla BENICAR HCT (40 mg olmesartanu medoksomilu /25 mghydrochlorotiazydu/dobę), w przeliczeniu na mg/m².

Badania kliniczne

Olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd

W badaniach klinicznych 1230 pacjentów było narażonych na działanie połączenia olmesartanu medoksomilu (2,5 mg do 40 mg) i hydrochlorotiazydu (12,5 mg do 25 mg). Badania te obejmowały jedno kontrolowane placebo badanie czynnikowe u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym (n=502) z połączeniem olmesartanu medoksomilu (10 mg, 20 mg, 40 mg lub placebo) i hydrochlorotiazydu (12,5 mg, 25 mg lub placebo). Działanie przeciwnadciśnieniowe kombinacji na ciśnienie tętnicze było związane z dawką każdego składnika (patrz Tabela 2).

Codzienne dawkowanie olmesartanu medoksomilu w dawce 20 mg i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, olmesartanu medoksomilu w dawce 40 mg i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, hydrochlorotiazydu w dawce 40 mg i 12,5 mg.5 mghydrochlorotiazydu lub 40 mg olmesartanu medoksomilu i 25 mg hydrochlorotiazydu spowodowało średnie, skorygowane placebo obniżenie ciśnienia krwi u podstawy (24 godziny po podaniu dawki) w zakresie od 17/8 do 24/14 mm Hg.

Tabela 2: Placebo-Adjusted Reductions in SittingSystolic/Diastolic Blood Pressure (mmHg)

Działanie przeciwnadciśnieniowe wystąpiło w ciągu 1 tygodnia i było bliskie maksymalnemu w 4 tygodniu. Efekt przeciwnadciśnieniowy był niezależny od płci, ale było zbyt mało badanych, aby zidentyfikować różnice w odpowiedzi na podstawie rasy lub wieku większego lub mniejszego niż 65 lat. Nie zaobserwowano istotnych zmian częstości akcji serca podczas leczenia skojarzonego.

Nie ma badań nad BENICAREM HCT wykazujących zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ale przynajmniej jeden lek farmakologicznie podobny do olmesartanu medoksomilu wykazał takie korzyści, a hydrochlorotiazyd wykazał zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Olmesartan medoksomil

Działanie przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoksomilu zostało wykazane w siedmiu badaniach kontrolowanych placebo w dawkach od 2,5 do 80 mg przez 6 do 12 tygodni, z których każde wykazało statystycznie istotne obniżenie szczytowego i szczytowego ciśnienia krwi. Łącznie przebadano 2693 pacjentów (2145 olmesartan medoksomil; 548 placebo) z nadciśnieniem tętniczym. Olmesartan medoksomilon raz na dobę (QD) obniżał rozkurczowe i skurczowe ciśnienie krwi. Odpowiedź była związana z dawką. Dawka 20 mg olmesartanu medoksomilu na dobę powodowała obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej w porównaniu z placebo o około 10/6 mm Hg, a dawka 40 mg na dobę powodowała obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej w porównaniu z placebo o około 12/7 mm Hg. Dawki olmesartanu medoksomilu większe niż 40 mg miały niewielki dodatkowy efekt. Początek działania przeciwnadciśnieniowego wystąpił w ciągu 1 tygodnia i w znacznym stopniu ujawnił się po 2 tygodniach.

Efekt obniżenia ciśnienia krwi utrzymywał się przez cały okres 24 godzin podczas stosowania olmesartanu medoksomilu raz na dobę, przy czym stosunek wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego do wartości szczytowej wynosił od 60 do 80%.

Efekt obniżania ciśnienia krwi przez olmesartanmedoksomil, z hydrochlorotiazydem i bez hydrochlorotiazydu, utrzymywał się u pacjentów leczonych przez okres do 1 roku. Nie stwierdzono występowania tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia olmesartanem medoksomilu ani efektu odbicia po nagłym odstawieniu olmesartanu medoksomilu po 1 roku leczenia.

Działanie przeciwnadciśnieniowe olmesartanu medoksomilu było podobne u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów w wieku powyżej i poniżej 65 lat. Efekt ten był mniejszy u pacjentów rasy czarnej (zazwyczaj populacja o niskim poziomiereniny), co zaobserwowano w przypadku innych inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny i leków blokujących receptory. Olmesartan medoksomil dodatkowo obniżał ciśnienie krwi po dodaniu do hydrochlorotiazydu.