Lepsze metody leczenia raka płuc, który rozprzestrzenia się do mózgu
Credit: Daniel Stolle
Rak płuc jest wystarczająco zły, jeśli nie rozprzestrzenia się do mózgu. Tylko około jedna piąta osób z rakiem płuc będzie żyła przez pięć lat po diagnozie. Ale dla tych, u których wystąpią przerzuty do mózgu, i tak już ponure perspektywy są jeszcze gorsze. Przeżyją oni średnio mniej niż sześć miesięcy.
Gdy rak płuc dotrze do mózgu, może powodować bóle głowy, drgawki i paraliż. Guzy mogą również powodować problemy z pamięcią i wahania nastroju – objawy, które przerażają wielu ludzi, według Lizzy Hendriks, pulmonologa z Maastricht University Medical Center w Holandii. „Ludzie bardziej obawiają się przerzutów do mózgu niż przerzutów do innych narządów”, mówi.
Niestety jednak aż u 40% osób z rakiem płuc rozwijają się guzy mózgu, a więcej przerzutów do mózgu zaczyna się od guzów płuc niż jakikolwiek inny rodzaj nowotworu. Ale dlaczego choroba tak często przenosi się do mózgu, długo pozostawało zagadką dla klinicystów.
Matthias Preusser, onkolog z Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu, twierdzi, że XIX-wieczna hipoteza zaproponowana przez angielskiego chirurga Stephena Pageta nigdy nie oddala się od jego myśli. W 1889 roku Paget napisał: „Kiedy roślina idzie do nasiona, jej nasiona są przenoszone we wszystkich kierunkach, ale mogą żyć i rosnąć tylko wtedy, gdy spadną na sprzyjającą glebę”. Przeglądając setki raportów z autopsji kobiet, które zmarły na raka piersi, Paget odkrył, że choroba najczęściej rozprzestrzeniała się na wątrobę, jajniki i kości. Dla komórek raka piersi, jak przypuszczał, były to sprzyjające gleby.
Paget’s „nasion i gleby” ustalenia zostały opublikowane1 w The Lancet. Jego pomysł może pomóc wyjaśnić, dlaczego rak płuc jest bardziej prawdopodobne niż większość do przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. „Możliwe, że mózg zapewnia 'glebę', która jest korzystna dla niektórych typów nowotworów i z jakiegoś powodu czują się one tam jak w domu” – mówi Preusser.
Niektóre współczesne dowody potwierdzają tę koncepcję, np. praca obrazowa na myszach, która wykazała, że rak płuc kwitnie w mózgu, szybko tworząc odgałęzienia naczyń krwionośnych, które zapewniają mu pożywienie2. Ale nie wszyscy zgadzają się z tą 130-letnią hipotezą. Inna teoria wskazuje na nikotynę pochodzącą z dymu tytoniowego (zob. „Nikotyna płata nieczyste figle”). Jednak niezależnie od mechanizmu, przerzuty z płuc do mózgu są jedną z najbardziej śmiertelnych form przerzutów.
Nikotyna płata brudną figlę
Biolog zajmujący się nowotworami, Kounosuke Watabe z Wake Forest School of Medicine w Winston-Salem w Karolinie Północnej, uważa, że przerzuty do mózgu w raku płuc mogą być związane z tym, co powoduje chorobę w pierwszej kolejności, czyli z paleniem tytoniu przez większość pacjentów. Papierosy są odpowiedzialne za ponad 70% przypadków raka płuc. Watabe i współpracownicy6 przeanalizowali dane pochodzące od prawie 300 osób z rakiem płuc i stwierdzili, że guzy mózgu są bardziej prawdopodobne u osób palących.
Nie jest to szczególnie zaskakujące odkrycie; naukowcy od dawna wiedzą, że tytoń zawiera związki powodujące raka. Watabe zwrócił jednak uwagę na bardziej nieszkodliwą nikotynę. „Nikotyna sama w sobie nie jest czynnikiem rakotwórczym, ale trafia do mózgu i dlatego ludzie się uzależniają” – mówi. Podawanie nikotyny myszom genetycznie zmodyfikowanym pod kątem skłonności do raka płuc spowodowało u nich rozwój większej liczby guzów mózgu niż w grupie kontrolnej.
Przyczyną tego stanu rzeczy, jak twierdzi Watabe, jest fakt, że nikotyna sprawia, iż mózg staje się bardziej podatnym środowiskiem dla komórek raka płuc. Mikroglej mózgowy powinien niszczyć wszelkie potencjalnie niebezpieczne substancje, ale Watabe odkrył, że nikotyna może wiązać się z receptorami na mikroglejach i drastycznie zmieniać ich funkcję. Związek ten zmienia fenotyp komórek z M1 (niszczących nowotwory) na M2 (promujących nowotwory). Wyniki badań sugerują, że kontynuowanie palenia po zachorowaniu na raka płuc, co czyni nawet 50% palaczy, może zwiększyć ryzyko wystąpienia przerzutów do mózgu. Watabe ostrzega również, że produkty zastępujące nikotynę (takie jak wapowanie, plastry czy gumy do żucia) mogą nie być najbezpieczniejszym sposobem na rzucenie nałogu.
Jednym z budzących nadzieję odkryć jest związek, który może blokować wpływ nikotyny na komórki mikrogleju w mózgu. Partenolid, naturalnie występująca substancja znajdująca się w ziole zwanym feverfew, które jest często sprzedawane jako środek na migrenę, wydaje się hamować transformację promującą nowotwory u myszy. Nie można jednak stwierdzić, czy tak samo będzie w przypadku ludzi, dopóki badania kliniczne nie potwierdzą wstępnych wyników badań na zwierzętach. Będzie to kolejny krok w badaniach Watabe.
Radiate to eradicate
Dla wielu onkologów pytanie nie brzmi, co leży u podstaw podróży raka płuc do mózgu, ale jak go leczyć, gdy już tam dotrze. Historycznie, możliwości były ograniczone. Onkolog Sarah Goldberg z Yale School of Medicine w New Haven, Connecticut, twierdzi, że usunięcie przerzutów do mózgu, które rozprzestrzeniły się z płuc, często wymaga takiego samego podejścia jak w przypadku każdego innego nowotworu w ośrodkowym układzie nerwowym: zabicia go za pomocą promieniowania.
Promieniowanie całego mózgu jest ukierunkowane na cały organ, ale usunięcie guza wiąże się z kosztami. W krótkim okresie czasu, skutki uboczne obejmują zmęczenie i nudności. „Ale w dłuższej perspektywie głównym problemem są poznawcze skutki uboczne”, mówi Goldberg.
Zanik pamięci i inne problemy poznawcze są powszechne w przypadku tego leczenia i mogą być podobne do objawów, które terapia miała odwrócić. Jeszcze bardziej niepokojące jest rzadkie zjawisko zwane martwicą popromienną, które prowadzi do trwałej śmierci dotkniętej tkanki mózgowej i w rezultacie powoduje objawy takie jak drgawki i zmiany osobowości. Radioterapia celowana, często zwana radiochirurgią stereotaktyczną, oszczędza dużą część mózgu, ale nie zawsze znajduje i niszczy wszystkie guzy.
W ciągu ostatnich pięciu lat nastąpiło odejście od napromieniania całego mózgu na rzecz terapii systemowych, mówi Preusser. Niektórzy ludzie z przerzutami do mózgu w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC) – który stanowi około 85% raków płuca – są obecnie leczeni tymi samymi lekami, które są stosowane w przypadku guza pierwotnego w płucach. Terapie są ukierunkowane na mutacje, takie jak nadekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (stwierdzana u 10-30% białych i do 60% Azjatów z NSCLC) lub translokacja kinazy anaplastycznej chłoniaka (ALK) (około 5% przypadków NSCLC), i mogą być równie skuteczne w mózgu, jak i w płucach.
Rewolucja nadchodziła powoli. Jeszcze kilka lat temu osoby z przerzutami do mózgu były powszechnie wykluczane z badań klinicznych nad lekami na raka płuc – mówi Hendriks. Oznaczało to, że onkolodzy po prostu nie wiedzieli, czy terapie celowane mogą pomóc, jeśli rak rozprzestrzenił się do mózgu. Kiedy w końcu przetestowano wczesne inhibitory EGFR i ALK na raka płuc, nie zawsze udawało im się przedostać do mózgu. Niektóre zostały zatrzymane przez barierę krew-mózg, warstwę komórek śródbłonka, która chroni neurony przed potencjalnie szkodliwymi substancjami znajdującymi się we krwi.
Na szczęście nowsze inhibitory ALK, takie jak alektynib, certynib, brygatynib i lorlatynib, zostały zaprojektowane tak, aby przenikać przez barierę. A inhibitor EGFR, osimertinib, dociera do mózgu łatwiej niż starsze leki z tej samej klasy. „Dekadę temu, gdy u kogoś wystąpiły przerzuty do mózgu w wyniku raka płuc, przeżycie wynosiło od sześciu do dziewięciu miesięcy” – mówi neuro-onkolog Manmeet Ahluwalia z Cleveland Clinic w Ohio. „Teraz, dzięki terapiom celowanym, mediana przeżycia wynosi cztery do pięciu lat dla pacjentów z rakiem płuca wywołanym przez ALK.”
Atak immunologiczny
Jest też wiele emocji wokół stosowania leków do immunoterapii w leczeniu raka płuca, na czym skupia się Goldberg. Wykorzystują one układ odpornościowy organizmu do atakowania komórek nowotworowych. Co zaskakujące, jak na tak duże cząsteczki, niektóre z nich są w stanie przekroczyć barierę krew-mózg. Goldberg i współpracownicy3 odkryli, że pembrolizumab działa równie dobrze w ośrodkowym układzie nerwowym, jak w pozostałych częściach ciała. „Bardzo nas to zachęciło” – mówi Goldberg. „To pokazuje nam, że nie tylko terapie celowane mogą działać w mózgu, ale również immunoterapia.”
Pembrolizumab jest przeciwciałem, które działa poprzez celowanie w białko punktu kontrolnego o nazwie PD-L1, które normalnie uspokaja układ odpornościowy, aby na przykład zapobiec autoagresji. W ten sposób guzy mogą wykorzystywać PD-L1 jako rodzaj molekularnej peleryny niewidki, aby omijać układ odpornościowy. Goldberg odkrył, że pembrolizumab wywołuje odpowiedź w guzach wykazujących nawet niewielką ekspresję PD-L1 (ponad 1%), ale potrzebne są większe badania porównujące pembrolizumab i radioterapię, aby sprawdzić, czy sama terapia przeciwciałami wystarczy, aby utrzymać guzy mózgu w ryzach w raku płuc.
Rozwój ten zapewnia więcej opcji dla osób z NSCLC, których rak rozprzestrzenił się do centralnego układu nerwowego, ale Ahluwalia nie sądzi, że spowoduje, iż radioterapia stanie się przestarzała. Podejrzewa on, że połączenie tych dwóch podejść prawdopodobnie stanie się najlepszą praktyką, w której leki będą podawane w zależności od rodzaju raka płuc, a ukierunkowana radiochirurgia będzie używana do usuwania guzów mózgu, które nie reagują na leczenie.
Byłoby jeszcze lepiej, gdyby przerzuty do mózgu mogły być blokowane od samego początku. Konieczne są prace przedkliniczne, aby zrozumieć mechanizmy molekularne, które powodują, że przerzuty często rozwijają się w raku płuc. Preusser brał udział w badaniu4 , w którym śledzono mutacje u osób z typem NSCLC zwanym gruczolakorakiem. Naukowcy odkryli, że guzy mózgu zawierały więcej kopii genów MYC, YAP1 i MMP13 niż rak płuc. Eksperymenty przeprowadzone na myszach w Szpitalu Uniwersyteckim Hamburg-Eppendorf w Niemczech wykazały, że podwyższony poziom genu kodującego cząsteczkę adhezji komórkowej zwaną ALCAM pomaga guzom raka płuca przylgnąć do śródbłonka naczyń krwionośnych mózgu5. Wynika z tego, że hamowanie tych genów może powstrzymać raka płuc przed zadomowieniem się w ośrodkowym układzie nerwowym.
Badania takie są jeszcze w powijakach, ale Preusser twierdzi, że wyniki sugerują, iż teoria nasion i gleby Pageta nie powinna leżeć odłogiem. „W tej chwili w zasadzie czekamy, aż pojawią się przerzuty do mózgu i wtedy je leczymy. Ale mam nadzieję, że jeśli lepiej zrozumiemy, jak one powstają, będziemy mogli zapobiec ich rozwojowi w mózgu w pierwszej kolejności.”