PMC
SEKCJA
Pacjenci z zespołami delecji 22q11.2, takimi jak zespół welokardiofacjalny, Shprintzena i DiGeorge’a, mogą mieć kilka nieprawidłowości klinicznych i różny stopień zaangażowania narządowego.12 Zespoły te otrzymały nazwę od nazwiska autora, który jako pierwszy opisał każdy z nich osobno. Później, wraz z rozwojem metod diagnostycznych w dziedzinie genetyki, stwierdzono, że we wszystkich z nich doszło do delecji chromosomu 22q11.2. Ze względu na trudności z wyborem jednego terminu zespoły te są obecnie grupowane jako „zespoły delecji 22q11.2”.13
Delecja 22q11.2 jest najczęstszą delecją chromosomu ludzkiego, a jej częstość występowania wynosi około 1:3000 żywych urodzeń.13 W tym badaniu, przeprowadzonym w szpitalu klinicznym i ośrodku referencyjnym dla pierwotnych niedoborów odporności, liczba pacjentów dostępnych do włączenia do badania była niewielka, co potwierdziło trudności, jakie mają lekarze z jej rozpoznaniem i określeniem fenotypu.
Rozkład wieku pacjentów w tej serii potwierdza trudności w rozpoznaniu DGS: tylko 28,5% pacjentów było młodszych niż 4 lata, a większość była starsza.
Obecnie opisano 180 objawów klinicznych, takich jak nieprawidłowości fizyczne i behawioralne, ale typowe wyniki nie występują we wszystkich przypadkach.14 Fenotyp twarzy, choć łatwo rozpoznawalny, może być subtelny u niektórych pacjentów, a wzrost twarzy i wynikające z tego uwydatnienie nieprawidłowości stają się bardziej zauważalne wraz z wiekiem. Rozpoznania DGS opierają się na zestawie objawów klinicznych lub delecji 22q11.2, ale delecja 22q11.2 jest badana tylko wtedy, gdy występują objawy sugerujące, że pacjent może mieć ten zespół.
Podczas selekcji pacjentów w tym badaniu delecję 22q11.2 wykryto u wszystkich z wyjątkiem 1 osoby. Pacjent ten, bez choroby serca, miał ciężki rozszczep podniebienia, który wymagał kilku operacji korekcyjnych, małą liczbę limfocytów i hipokalcemię noworodkową w wywiadzie.
Diagnoza staje się trudniejsza, gdy pacjent z klasycznymi cechami zespołu velocardiofacial lub DGS nie ma dowodów na delecję w badaniu FISH. Mutacja punktowa, która została opisana u kilku pacjentów, może być obecna w T-box 1 (TBX1).15 Ta mutacja, delecja, która jest zbyt mała, aby wykryć ją w standardowym badaniu FISH, lub przyczyna niezwiązana z chromosomem 22 mogą być związane z takimi samymi objawami klinicznymi jak w zespole delecji chromosomu 22q11.2.
Ostatnio opisano MLPA-HD (multiplex ligation dependent probe amplification with high-density)16 jako technikę, która wykrywa zmiany liczby kopii w 37 loci w zespole welokardiofacjalnym, zespole kociego oka i bardziej odległych regionach chromosomu 22q11, które uległy delecji. Za pomocą tej metodyki wykryto nowe i wariantowe aberracje chromosomu 22, jak również często powtarzające się delecje związane z zespołem DiGeorge’a i zespołem welokardiofacjalnym. Niektórzy autorzy opisywali pacjentów z istotnymi cechami fenotypowymi, u których kariotyp i FISH były prawidłowe. Jedynie MLPA z analizą o dużej gęstości może wykryć rzadkie delecje i ustalić kliniczne rozpoznanie delecji 22q11.16,17
Komitet Klasyfikacji Chorób Pierwotnych Niedoboru Odporności Międzynarodowej Unii Towarzystw Immunologicznych7 zaproponował kryteria pomocne w ustaleniu rozpoznania DGS. Kryteria te odnoszą się przede wszystkim do zaburzeń immunologicznych i obejmują liczbę krążących limfocytów T oraz najczęstsze cechy kliniczne, takie jak niedoczynność przytarczyc, wady rozwojowe kręgosłupa, nieprawidłowości twarzy oraz delecję chromosomów 22q11.2 lub 10p.
Oskarsdottir i wsp.18 przeprowadzili retrospektywne badanie z udziałem 100 pacjentów, u których rozpoznano DGS, i przedstawili wyniki badań klinicznych pacjentów zdiagnozowanych przed i po 2 roku życia. Częstość opóźnionych rozpoznań, również odnotowana w ich badaniu, w zależności od grup wiekowych wynosiła: 26% w okresie noworodkowym; 17% w wieku 2-5 lat; 41% w wieku 6-12 lat i 16% w okresie dojrzewania, tj. w wieku 13-16 lat. Średni wiek w chwili rozpoznania choroby wynosił 6,7 roku. Choroba serca była najczęstszą przyczyną rozpoznania DGS w każdym wieku, co było podobne do naszych obserwacji. U dzieci zdiagnozowanych przed ukończeniem 2 roku życia najczęstszymi objawami były nawracające infekcje i hipoplazja grasicy, a następnie hipokalcemia. W grupie dzieci zdiagnozowanych później najważniejszymi objawami były nawracające infekcje, wady podniebienia miękkiego i opóźnione przyswajanie języka. Nieprawidłowości w budowie twarzy występowały najrzadziej w obu grupach, co potwierdza obserwację, że zmiany te utrwalają się na przestrzeni lat.18
Porównanie naszych wyników z wynikami przedstawionymi przez Oskarsdottir18 ujawniło, że tylko 28% pacjentów zostało zdiagnozowanych przed ukończeniem 4 roku życia, a wady serca były najczęstszymi zmianami, chociaż wady serca nie były powodem skierowania do naszego ośrodka. Jiang i wsp. zasugerowali, że nawet izolowana wrodzona choroba serca ma silny związek z DGS i że delecja 22q11.2 powinna być badana w takich przypadkach.5
Częstość występowania wad serca u pacjentów z DGS waha się od 49% do 83%. Najczęściej obserwowanymi wadami serca są wady stożkowe, co sugeruje, że pacjenci mogą mieć tetralogię Fallota. U opisywanych tu brazylijskich pacjentów tetralogię Fallota stwierdzono u 50% chorych, co jest zgodne z danymi z piśmiennictwa.19,20 Delecja 22q11.2 powinna być badana u wszystkich pacjentów z takimi wadami serca, jak tetralogia Fallota, zaburzony łuk aorty, ubytki przegrody międzykomorowej i truncus arteriosus. Jest to jeden z powodów, dla których ośrodki kardiologii dziecięcej, w których stawia się najwcześniejsze rozpoznania, często opisują serie przypadków.21,22 W naszym kraju praktyka ta nie wydaje się jeszcze powszechna; liczba pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w celu korekcji wad konotrunowych jest znaczna, liczba skierowań do naszego ośrodka jest niewielka, a doniesienia o pacjentach z DGS są nadal skąpe.
Nasi pacjenci byli starsi, a nieprawidłowości w budowie jamy ustnej, oczu i zębów, jak również postrzeganie zaburzeń rozwoju mowy i zachowania, są łatwiejsze do zauważenia, o czym wspomina Butts.23 U dzieci w wieku szkolnym niski wzrost, długie palce, długa twarz i cylindrycznie ukształtowany nos są wystarczające, aby wysunąć hipotezę DGS.
Zaburzenia behawioralne, neurologiczne i psychiatryczne są częste w tym zespole. Dwóch opisywanych tu pacjentów miało objawy depresji i wymagało leczenia farmakologicznego. Obaj pacjenci byli poddani psychoterapii, mimo leczenia nadal nie osiągają dobrych wyników w nauce, a ich relacje rodzinne są nieadekwatne. Zdaniem niektórych autorów, pacjentów tych należy obserwować przez długi czas, ponieważ depresja i lęk mogą poprzedzać wystąpienie psychoz.24
Gdy po raz pierwszy opisano DGS, charakteryzował się ciężkim niedoborem odporności po urodzeniu. Innym cechom klinicznym nie poświęcano zbyt wiele uwagi. Wczesne wystąpienie nawracających zakażeń z powodu ciężkiego niedoboru odporności nie jest już główną cechą kliniczną DGS, ponieważ tylko pacjenci z całkowitym DGS mają zwiększoną podatność na zakażenia. Liczba limfocytów może być prawidłowa, a zaburzenia immunologiczne mogą pojawić się dopiero w wieku dorosłym. Obecnie istotne są również inne objawy kliniczne, takie jak hipokalcemia noworodków, niedoczynność tarczycy i wady wrodzone, nawet przy braku nieprawidłowości w budowie twarzy lub nawracających infekcji.
Niemowlęta z DGS mogą mieć trudności w karmieniu piersią z powodu kilku czynników, takich jak hipotonia, problemy kardiologiczne i niedrożność dróg oddechowych wtórna do wad rozwojowych szczęk. Wiele przypadków nie jest wykrywanych przy urodzeniu lub w dzieciństwie, ponieważ DGS jest chorobą postępującą i objawy kliniczne mogą pojawić się w późniejszym okresie życia. Co najmniej 30% pacjentów nie ma wad serca, a wiele wad serca, takich jak prawostronna aorta, jest „cichymi” anomaliami i nie ma oczywistych objawów klinicznych. Dlatego rozpoznanie stawia się dopiero po przeprowadzeniu określonych badań genetycznych.14